Primární biliární cirhóza

OMSK STATE MEDICAL ACADEMY

CHAIR: Nemocniční terapie s průběhem endokrinologie

Hlava Oddělení: MD, profesor Sovalkin V.I.

Přednášející: doc. Smirnova L.M.

Zdůvodnění diagnózy a léčby pacienta:

Goncharov Sergej Vladimirovič, 49 let (23.11.1964.)

Primární onemocnění: Primární biliární cirhóza, stadium rozvinutého klinického průběhu.

Komplikace hlavní diagnózy:. Metabolická kardiomyopatie. CHF 1. FC 1

Souběžná patologie: Chronická cholecystitis, exacerbace. Chronická pankreatitida. Slinivka břišní. Chronická gastritida, zhoršení. Chronická duodenitida, exacerbace. Divertikulární onemocnění tlustého střeva: vícečetný divertikl tlustého střeva. Chronické hemoroidy. Post-pobuřující fibróza horního laloku pravých plic. DN 0-1.

604 skupina, Fakulta všeobecného lékařství.

Diferenciální diagnostika a zdůvodnění diagnózy

V klinickém obrazu onemocnění u tohoto pacienta lze rozlišit následující syndromy:

- Cholestasis syndrom: Kožní svědění mírné intenzity, zhoršené večer, kůže je žloutlá; B / x krevní test od 02.21.2014 - AlAT 96 jednotek / l., ALP 547 jednotek / l.

- Syndrom bolesti břicha: stížnosti na bolest v břiše, zejména v pravém iliakálním regionu.

Hlavní syndrom.

Olovo v tomto konkrétním případě je syndrom cholestázy, který se vyskytuje při obstrukci extrahepatálních žlučových cest, primární sklerotizující cholangitidy, chronické virové hepatitidy, autoimunitní hepatitidy a primární biliární cirhóze. V tomto ohledu je nemoc pacienta Goncharova S.V. by měl rozlišovat:

Primární sklerotizující cholangitida a obstrukce extrahepatických žlučových cest. Při provádění endoskopické cholangiografie v roce 2005. data pro potvrzení diagnózy.

Chronická virová hepatitida. Musí být potvrzena laboratoř. Krevní testy pro HbsAg a aHCV 02/21/2014: aHCV- negativní. HbsAg - negativní.

Autoimunní hepatitida. Diagnóza je potvrzena laboratoří. Výsledky průzkumu markerů autoimunitní hepatitidy v roce 2008 jsou negativní.

Primární biliární cirhóza.

Ve prospěch primární biliární cirhózy říkají údaje laboratorních a instrumentálních studií: - B / x krevní test od 02.21.2014 - O. cholesterol - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 jednotek / l, GGT 263 jednotek / l. - V roce 2008 pozitivní výsledek byl získán při testování na antigen M2

Po diferenciální diagnostice onemocnění pod dohledem pacienta Goncharova S.V. nastavte následující klinickou diagnózu:

Primární onemocnění: Primární biliární cirhóza, stadium rozvinutého klinického průběhu.

Komplikace hlavní diagnózy:. Metabolická kardiomyopatie. CHF 1. FC 1

Zdůvodnění diagnózy

Diagnóza "Primární biliární cirhóza»Potvrďte:

-stížnosti na: bolestivé bolesti v pravém hypochondriu s ozářením do dolní části zad, zhoršené po jídle, svědění kůže, mírná intenzita, zhoršená večer, celková slabost, únava

-data laboratorních a instrumentálních metod výzkumu: -B / x krevní test od 02.21.2014 - O. cholesterol - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 jednotek / l, GGT 263 jednotek / l. - V roce 2008 pozitivní výsledek byl získán při testování na antigen M2

Léčíme játra

Léčba, symptomy, léky

Historie primární biliární cirhózy

,,,., (120), (37,2 0).. 10 2. 2-3.

2015 (120).. (,) (). (10 2).,,.. - 2,5, 42, 63; -,; Iii..

.. -.. 18.... 15 : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).... 20 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ()... 36.2.... 4 ().., -.

2. -, 14 * 8,2 * 7, 12,0; 6,62,

3. - (14 * 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5. -: (70,4 /), (89,1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5,63 /), (262 /).

Rp: Caps. Omeprosoli 0,02

Rp: Caps. Veroshperoni 0,1

Rp: Caps. Urodesi 0,25

Rp: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp: Tab. Anaprilini 0,04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X matice..1403

: 14,0 (N 15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28,23 / (28,00 - 44,00)

76,60 / (65,00 - 85,00)

.. 32.40 [>] / (1,70 - 20,00)

SLA / LP IgG 4,60 / (0,00 - 20,00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5,70 / (0,00 - 20,00);

. / 3/3 - (4),, 0,3. 12..

.. 36.7.. 100,,,,,.. 2-3... 130/80..., 17 /., 72./.....

.. 36,6.. 130/80..., 18 /., 79./..... 109.

: 87,7 / (0,0-31,0), 63,8 / (0,0-34,0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32,4 (1,7-20,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0-5,3)

2. Čepice. Omeprosoli 0,02

Čepice. Veroshperoni 0,1 2 3 /.

4. Čepice. Ursodesi 0,25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0,04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7.. 135/80..., 18 /., 74./..... 92

:.. Iii. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ()....

4: (0,4 1 + 1 + 0) (2,3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0,5 2 2 / 0,5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0,01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. - 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1. 200, 3, 10.

Přečtěte si více

Navigace záznamu

Přidat komentář Zrušit odpověď

Najděte nás

Adresa
123 Hlavní ulice
New York, NY 10001

Hodinky
Pondělí - pátek: 9: 00–17: 00
Sobota a neděle: 11: 00–15: 00

O webu

Tam může být skvělé místo představit sebe, vaše stránky nebo vyjádřit nějakou vděčnost.

O článku

Pro citaci: Kaplan MM, Gershvin M.E. Primární biliární cirhóza / karcinom prsu. 2007. №23. P. 1747

Primární biliární cirhóza (PBC) je pomalu progresivní autoimunitní onemocnění jater, které se vyskytuje převážně u žen. Nejčastěji se biliární cirhóza vyvíjí ve věku 40 až 50 let a velmi vzácně u lidí mladších 25 let. Histologické vyšetření ukazuje zánětlivé změny v portálních traktech a autoimunitní destrukci intrahepatických žlučových cest. To vede k narušení toku žluči a zpoždění toxických látek v játrech, což způsobuje snížení funkce jater, fibrózy, cirhózy a selhání jater.
V primární biliární cirhóze se objevují anti-mitochondriální protilátky (u 90–95% pacientů), často dlouho před prvními klinickými příznaky onemocnění. Neobjasněný rys primární biliární cirhózy, jako mnoho jiných autoimunitních nemocí, je že přes přítomnost mitochondria ve všech buňkách těla, patologický proces je omezený na játra. Mitochondriální antigeny, protilátky, které jsou produkovány v primární biliární cirhóze, jsou dobře zavedeny [1].
Klinický obraz
Primární biliární cirhóza je v současné době diagnostikována v mnohem dřívějších stadiích než v předchozích letech (50–60% pacientů nemá v době diagnózy žádné klinické projevy) [3,4]. Slabost a svědění jsou nejčastějšími časnými stížnostmi [5], přítomnými u 21% pacientů a 19% pacientů [6,7]. Menší symptomy se u většiny pacientů vyvíjejí během 2–4 let od nástupu onemocnění, zatímco přibližně třetina pacientů nemá po mnoho let klinické projevy [4,6]. Slabost je pozorována u 78% pacientů a je důležitou příčinou invalidity [8,9]. Intenzita slabosti nezávisí na stupni změn v játrech a v současné době neexistují žádné účinné způsoby léčby. Výskyt svědění (ve 20–70% případů) [10] je zpravidla před žloutenkou měsíců nebo let. Svědění může být lokalizované nebo obecné. To je obvykle výraznější v noci a často se zvyšuje s kontaktem s vlnou a jinými tkáněmi, stejně jako v teple. Příčiny svědění nejsou známy, ale endogenní opioidy mohou hrát důležitou roli v jeho vývoji. Závažnost v pravém hypochondriu je přítomna přibližně u 10% pacientů [11].
Také pacienti s primární biliární cirhózou často trpí hyperlipidemií, hypotyreózou, osteopenií a autoimunitními chorobami, včetně Sjogrenova syndromu a sklerodermie [12]. Portální hypertenze se obvykle vyvíjí v pozdních stádiích onemocnění, malabsorpci, nedostatečnosti vitamínů rozpustných v tucích a steatorrhea pouze v těžkých formách. Ve vzácných případech přicházejí pacienti s ascites, jaterní encefalopatií nebo krvácením z rozšířených žil jícnu [13]. Výskyt rakoviny jater je zvýšen u pacientů s dlouhodobou primární biliární cirhózou [14]. Další onemocnění spojená s primární biliární cirhózou jsou intersticiální pneumonie, celiakie, sarkoidóza, renální tubulární acidóza, hemolytická anémie a autoimunitní trombocytopenie.
Obecné vyšetření pacientů bez symptomů, zpravidla neodhaluje rysy, nicméně, jak nemoc postupuje, pigmentace kůže, nevi, a škrábání může vypadat. Xanthelasma je pozorována u 5–10% pacientů a hepatomegalie v 70%. Včasná splenomegalie je zřídka pozorována, ale může se rozvinout s postupujícím onemocněním. Žloutenka je také pozdním projevem. V pokročilých stádiích může dojít k atrofii temporálních a proximálních svalů končetin, ascitu a edému.
Pro diagnózu primární biliární cirhózy existují v současné době tři kritéria: přítomnost antimitochondriálních protilátek v krevním séru, zvýšení hladiny jaterních enzymů (zejména alkalické fosfatázy) po dobu delší než 6 měsíců a charakteristické histologické změny v jaterní tkáni. Pro předběžnou diagnózu jsou nezbytné dvě ze tří uvedených změn, pro všechny tři. Někteří odborníci se domnívají, že provádění jaterní biopsie není nutné. Tyto biopsie nám zároveň umožňují určit fázi procesu a poskytnout příležitost k vyhodnocení účinnosti léčby v čase. Anti-mitochondriální protilátky chybí u 5–10% pacientů, ale jinak nemají žádné rozdíly oproti klasické formě onemocnění.
Morfologické projevy
Primární biliární cirhóza je rozdělena do čtyř histologických stadií. Je třeba poznamenat, že i podle jediné biopsie může mít pacient současně známky všech čtyř stadií. Současně je stanovena diagnóza na nejtěžších současných stavech. Charakteristikou primární biliární cirhózy je asymetrická destrukce žlučových cest v oblasti portálových triád (obr. 1). V první fázi je zánět omezen na portálovou triádu, ve druhém klesá počet normálních žlučových cest a zánětlivý proces přesahuje portální triády do okolního parenchymu. Ve třetí fázi se objeví vláknitá septa, která spojuje portálové triády a ve čtvrté fázi typický histologický obraz cirhózy s regeneračními místy.
Klinický průběh a prognóza
V současné době jsou pacienti v době diagnózy signifikantně častěji než v minulosti, bez klinických projevů [15]. V důsledku dřívějšího zahájení léčby se zlepšuje prognóza. Údaje o přežití, které naznačují velmi špatnou prognózu, byly získány ve studiích provedených před několika desítkami let, kdy neexistovala účinná léčba. Většina pacientů s primární biliární cirhózou je nyní léčena ursodiolem [16,17], užívají se i jiné léky [18–20]. Ne méně než 25–30% pacientů s primární biliární cirhózou má vysokou účinnost ursodiolu [21], charakterizovaného normalizací biochemických parametrů a zlepšením morfologického obrazu jater. Nejméně 20% pacientů užívajících ursodiol nemá žádné histologické příznaky progrese onemocnění během 4 let, v některých dokonce 10 nebo více let [22]. V nedávné studii, která zahrnovala 262 pacientů s primární biliární cirhózou, kteří užívali ursodiol v průměru po dobu 8 let, se přežití pacientů ve stadiu 1 a 2 nemoci nelišilo od přežití u běžné populace [23].
Ne všichni pacienti s primární biliární cirhózou však nejsou detekováni v raných stadiích onemocnění, a proto je účinnost léčby snížena [24]. Například ve výše uvedené studii měli pacienti se třetím a čtvrtým stupněm onemocnění významně zvýšený (až na 2,2) relativní relativní riziko úmrtí nebo transplantace jater po celkové populaci populace, a to navzdory léčbě ursodiolem [23]. Ve studii, která zahrnovala 770 pacientů ze severní Anglie, kteří měli diagnózu primární biliární cirhózy od roku 1987 do roku 1994, byla průměrná délka života nebo doba do transplantace jater pouze 9,3 let [6], přičemž nepřesáhla hodnotu vypočítanou pro pacientů, kteří nedostávali léčbu [25]. V době diagnózy nebyly žádné rozdíly v očekávané délce života mezi pacienty s klinickými projevy nemoci a bez nich (to není v souladu s výsledky jiných studií, u kterých pacienti bez symptomů měli významně delší délku života) [3.28]. Faktory, které snížily přežití, byly žloutenka, nevratná ztráta žlučovodů, cirhóza a přítomnost jiných autoimunitních onemocnění. Ve dvou studiích se průměrný čas do progrese onemocnění ze stadia 1 nebo 2 do cirhózy u pacientů, kteří nedostávali léčbu léky, pohyboval od čtyř do šesti let [22,29]. U pacientů s cirhózou dosáhly hladiny bilirubinu v séru hodnoty 5 mg / dL (35,5 µmol / l) během 5 let. Přítomnost ani titr antimitochondriálních protilátek nebyly spojeny s progresí onemocnění, přežíváním pacientů a účinností léčby [30].
Etiologie
Epidemiologické a genetické faktory
Primární biliární cirhóza je nejčastější v severní Evropě. Jeho četnost se značně liší v různých regionech v rozmezí od 40 do 400 na milion [31–33]. Primární biliární cirhóza je mnohem častější u nejbližších příbuzných než u běžné populace. Dostupné údaje ukazují, že 1–6% pacientů má nejméně jednoho člena rodiny, který trpí tímto onemocněním (nejčastěji je tato vazba přítomna v párech matka - dcera a sestra - sestra) [34]. U monozygotních dvojčat je shoda ve vztahu k primární biliární cirhóze 63% [35]. Současně, na rozdíl od většiny jiných autoimunitních onemocnění, primární biliární cirhóza není spojena s žádnými alelami hlavního histokompatibilního komplexu [36]. Kromě toho, s výjimkou zvýšené četnosti polymorfismu receptorového genu pro vitamin D, nebyly detekovány další genetické faktory spojené se zvýšeným výskytem primární biliární cirhózy [37,38]. Poměr žen k mužům mezi pacienty je 10: 1. Na rozdíl od sklerodermie není primární biliární cirhóza spojena se zhoršeným vývojem plodu [39], ale nedávná data ukazují, že prevalence žen mezi nemocnými je způsobena zvýšenou frekvencí monosomie chromozomu X v lymfoidních buňkách [40].
Environmentální faktory
Molekulární mimikry jsou, jak se většina vědců domnívá, možným mechanismem pro rozvoj autoimunitního procesu u pacientů s primární biliární cirhózou [41]. Potenciálními faktory mohou být bakterie, viry a chemikálie. Největší zájem je omezen na bakterie, zejména Escherichia coli, vzhledem k přítomnosti údajů o zvýšené incidenci infekcí močových cest u pacientů s primární biliární cirhózou a stálostí mitochondriálních autoantigenů. Protilátky proti lidskému komplexu pyruvátdehydrogenázy reagují s analogickým enzymovým komplexem E. coli.
Studovali jsme gramnegativní bakterii Novosphingobium aromaticivorans [42]. Tato bakterie nás zaujala z několika důvodů: je rozšířená v životním prostředí; má čtyři lipoyl molekuly, které jsou extrémně podobné lidským lipoylovaným autoantigenům; lze detekovat pomocí polymerázové řetězové reakce u asi 20% lidí; schopny metabolizovat estrogeny na aktivní estradiol. U pacientů s primární biliární cirhózou jsou titry protilátek k lipoyl molekulám N. aromaticivoransrans přibližně 1000krát vyšší než titry protilátek lipoyl molekul E. coli; Tyto protilátky mohou být detekovány jak u pacientů bez příznaků, tak u pacientů v raných stadiích onemocnění. Předpokládá se také úloha dalších bakterií, včetně laktobacilů a chlamydií, které mají určité strukturní podobnosti s autoantigeny, nicméně frekvence a titry protilátek k nim jsou významně nižší než u E. coli a N. aromaticivorans. Bylo také hlášeno, že primární biliární cirhóza způsobuje virus z rodiny retrovirů, podobně jako myší virus, který způsobuje nádory prsu [43], ale tyto údaje nebyly potvrzeny [44].
Další možnou příčinou je vystavení chemikáliím z okolního prostředí. Nedávno bylo prokázáno, že chemikálie podobné komplexu pyruvát dehydrogenázy vážou protilátky izolované z krevního séra pacientů s primární biliární cirhózou a afinita autoprotilátek k těmto látkám je často vyšší než afinita mitochondriálních antigenů [45]. Mnohé z těchto látek jsou halogenované uhlovodíky, široce rozšířené v přírodě, jakož i obsažené v pesticidech a detergentech. Jedna z těchto látek, bromohexanoátový ester, v kombinaci s albuminem z hovězí krve způsobuje výskyt vysokých titrů antimitochondriálních protilátek, které mají kvantitativní a kvalitativní charakteristiky podobné antimitochondriálním protilátkám lidí. Současně, když bylo pozorováno 18 měsíců, poškození jater u zvířat se nevyvinulo [46,47]. V současné době nebylo stanoveno, zda je tato chemická imunizace důležitá při rozvoji primární biliární cirhózy.
Autoimunitní odpověď
Anti-mitochondriální protilátky
Antigeny pro antimitochondriální protilátky jsou členy rodiny komplexů oxygenázy pro 2-oxokyseliny, včetně E2 jednotky komplexu pyruvát dehydrogenázy, komplexu dehydrogenázy pro 2-oxo kyseliny s rozvětveným řetězcem, komplexu dehydrogenázy pro ketoglutarát a komplexu dihydrolipamid dihydrogen monohydodiamin dehydrogenázy pro dehydrogenázu hearthididoscid dehydrogenázy; Mezi těmito čtyřmi autoantigeny existují značné podobnosti, navíc se všechny účastní oxidační fosforylace a obsahují kyselinu lipoovou. Ve většině případů reagují protilátky s komplexem E2 pyruvát dehydrogenázy (MPC - E2). Všechny antigeny jsou umístěny ve vnitřní mitochondriální matrici a katalyzují oxidační dekarboxylaci ketokyselin (Obr. 2). Enzymy ze skupiny E2 mají společnou strukturu. Periferní část těchto enzymů je zodpovědná za vzájemnou vazbu složek El a E3, zatímco C-konec, ve kterém je aktivní centrum umístěno, provádí aktivitu acyltransferázy.
Obecně MPC - E2 je velká vícerozměrná struktura skládající se z asi 60 vzájemně propojených prvků. Jeho velikost převyšuje velikost ribozomu a potřebuje kyselinu lipoovou pro metabolismus pyruvátu. Primární biliární cirhóza je jediná choroba, ve které jsou detekovány T- a B-buňky, které reagují s MAC-E2. V několika studiích používajících oligopeptidy a rekombinantní proteiny bylo prokázáno, že hlavní epitop, se kterým se anti-mitochondriální protilátky vážou, se nachází v oblasti lipoylových skupin. Kromě toho, při použití rekombinantních autoantigensů pro diagnostické účely, detekce anti-mitochondriálních protilátek umožňuje téměř jednoznačně stanovit diagnózu primární biliární cirhózy, nebo přinejmenším indikuje, že osoba má významně zvýšené riziko vzniku primární biliární cirhózy v příštích 5–10 letech [48]. ]. Ačkoli antimitochondriální protilátky jsou převládající formou autoprotilátek v primární biliární cirhóze, téměř všichni pacienti mají zvýšenou hladinu imunoglobulinu M.
Ačkoliv mechanismus destrukce žlučových cest zůstává stále nejasný, specifičnost patologických změn v žlučových cestách, přítomnost lymfocytové infiltrace v oblasti portálního traktu a přítomnost histokompatibility hlavních komplexních antigenů třídy II na epitelu žlučového traktu a přítomnost II.. Existují dostatečné důkazy o tom, že destrukce žlučových cest probíhá převážně autoreaktivními T-lymfocyty [49-51].
Antimitochondriální T-lymfocyty
T-lymfocyty infiltrující játra v primární biliární cirhóze jsou specifické pro MPC - E2 [49.50]. Frekvence výskytu prekurzorů autoreaktivních CD4 + T-lymfocytů v játrech a regionálních lymfatických uzlinách je navíc 100–150krát vyšší než v krevním oběhu [51]. Obsah CD8 + T - lymfocytů, přirozených zabíječských buněk a B - lymfocytů, které reagují s MPC - E2, je také vyšší v játrech ve srovnání s krví. Podrobná studie molekuly MPC-E2 ukázala, že aminokyseliny od 163 do 176 jsou epitopem pro T-lymfocyty. Toto místo se nachází v oblasti lipoylových prvků a na stejném místě, kde jsou autoprotilátky navázány na molekulu MPC-E2. Autoreaktivní T-lymfocyty mají receptory CD4, CD45RO, stejně jako receptory T-lymfocytů ze skupiny a / b a interagují s HLA-DR53. Podrobnější studie ukázaly, že aminokyseliny E, D a K v pozicích 170, 172 a 173 jsou nezbytné pro vazbu autoimunitních T-lymfocytů k molekulám MPC-E2. Zvláště zajímavá je aminokyselina K (lysin), protože váže kyselinu lipoovou.
Kyselina lipoová má disulfidovou vazbu, kterou lze snadno zničit, nachází se na povrchu molekuly. Autoreaktivní T-lymfocyty periferní krve, které reagují s jedním epitopem, jsou detekovány pouze u pacientů s časným stadiem onemocnění, což ukazuje, že s postupujícím onemocněním se zvyšuje počet autoantigenů [51]. Použití tetramerů hlavního histokompatibilního komplexu třídy I ukázalo, že CD8 + T-lymfocyty specifické pro MAC-E2 jsou 10–15krát častější v játrech ve srovnání s krví. Důkladná studie epitopu pro HLA - A * 0201 ukázala vazbu na aminokyseliny MPC - E2 od 165 do 174, to znamená na stejné místo, na které se váží autoprotilátky a T - lymfocyty. Tato data opět ukazují na lipoylové prvky a kyselinu lipoovou jako nejdůležitější vazebná místa.
Buňky žlučových cest a apoptóza
Hlavní paradox spojený s primární biliární cirhózou je to mitochondrial bílkoviny jsou přítomné ve všech buňkách, které mají jádra, zatímco autoimunitní proces ovlivní jen epithel žlučovodů. V této souvislosti jsou důležité rozdíly v metabolismu MPC-E2 během apoptózy v buňkách žlučových cest a v kontrolních buňkách. Pro pochopení primární biliární cirhózy jsou zvláště důležité tři nedávné poznatky týkající se těchto rozdílů. Jedním z těchto faktů je, že stav buňky, konkrétně zda lysin-lipoyl oblast E2 proteinu je změněna glutathionem během apoptózy, určuje možnost výskytu autoprotilátek proti MPC-E2 [52]. Dalším faktem je, že v epiteliálních buňkách se metabolismus MPC - E2 liší od metabolismu v jiných buňkách těla - během apoptózy se glutathion neváže na lysin - lipoyl oblast. Specifické modifikace vnitřní lysinové lipoylové oblasti MPC-E2 působením xenobiotik nakonec vedly k vzniku imunitní reaktivity na séru pacientů, což opět podtrhuje důležitost stavu lysin-lipoylové oblasti [47,52–54]. Tyto údaje ukazují, že buňky žlučových cest nejsou jen „oběťmi“ autoimunitního procesu. Naopak samy způsobují autoimunitní proces jako výsledek metabolismu MPC-E2. Je třeba také poznamenat, že buňky žlučových cest syntetizují polyimunoglobulinový receptor, který může být dalším mechanismem pro rozvoj autoimunitního procesu.
Antinukleární protilátky
Autoprotilátky proti antigenům jádra jsou detekovány u přibližně 50% pacientů s primární biliární cirhózou a často také u pacientů, kteří nemají antimitochondriální protilátky. Nejčastěji protilátky tvoří kruh kolem jádra, stejně jako mnoho míst tvořených autoprotilátky proti GP210 a nukleoporinu 62 v oblasti nukleoporů, jakož i jaderného proteinu sp100. Toto uspořádání protilátek je extrémně specifické pro toto onemocnění [55].
Léčba symptomů a komplikací
Pruritus
Tabulka 1 uvádí léky používané k léčbě svědění u pacientů s primární biliární cirhózou [5,56,57].
Osteoporóza
Osteoporóza se vyvíjí přibližně u jedné třetiny pacientů [38,58]. Těžké formy, často vedoucí ke zlomeninám kostí, jsou však zřídka nalezeny [59.60]. V současné době neexistuje žádná léčba kostních lézí v primární biliární cirhóze, s výjimkou transplantace jater. Osteopenie se může zhoršit během prvních šesti měsíců po transplantaci, nicméně po 12 měsících se minerální denzita kostní tkáně vrátí k základní hodnotě a dále se zlepší. Alendronát může zvyšovat minerální hustotu kostí, ale není prokázán jeho dlouhodobý účinek [61]. Estrogenová substituční terapie může snížit závažnost osteoporózy u postmenopauzálních žen [62].
Hyperlipidemie
U pacientů s primární biliární cirhózou mohou být významně zvýšeny krevní lipidy [63], ale riziko úmrtí na ateroskyrrózu se nezvyšuje [63]. Ve většině případů není užívání léků, které snižují hladinu cholesterolu, nutné, nicméně podle našich zkušeností jsou statiny a ezetimib zcela bezpečné.
Portální hypertenze
Na rozdíl od pacientů s jinými onemocněními jater, u kterých se krvácení z rozšířených žil jícnu obvykle vyvíjí v pozdních stádiích, u pacientů s primární biliární cirhózou se tato komplikace často vyskytuje v raných stadiích, dříve než dojde k rozvoji žloutenky nebo cirhózy samotné [64]. V současné době endoskopická ligace a transjugulární intrahepatický portosystémový posun se stentem nahradily distální splenorenální posun a byly implementovány s neefektivností posledního [65]. Pacienti mohou žít mnoho let po krvácení bez transplantace jater [64,65].
Léčba základního onemocnění
Kyselina ursodeoxycholová
Kyselina ursodeoxycholová (ursodiol), což je epimer kyseliny chenodeoxycholové, je 2% lidských žlučových kyselin a má choleretickou aktivitu. Ursodiol v dávce 12 až 15 mg na kg tělesné hmotnosti je jediným lékem schváleným Food and Drug Administration pro léčbu primární biliární cirhózy (tabulka 2). Snižuje hladiny bilirubinu, alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, cholesterolu a imunoglobulinu M v krevním séru [26,66]. Podle práce, ve které byly kombinovány výsledky tří kontrolovaných studií, zahrnující celkem 548 pacientů [26], ursodiol významně snížil pravděpodobnost transplantace jater nebo úmrtí do čtyř let [27]. Ursodiol je bezpečný a má malé množství vedlejších účinků. U některých pacientů je zaznamenán nárůst hmotnosti, vypadávání vlasů a ve vzácných případech průjem a nadýmání. Ursodiol je nadále účinný při léčbě po dobu 10 let [67]. Zpomaluje progresi jaterní fibrózy v časné primární biliární cirhóze [16,29] a vývoj varixů jícnu (68), ale v pozdějších stadiích onemocnění je neúčinný.
U většiny pacientů ursodiol zpomaluje progresi onemocnění a je vysoce účinný u 25–30% pacientů [21]. Průměrná délka života u pacientů léčených ursodiolem byla podobná jako u obdobné věkové skupiny zdravých osob, pozorovaných po dobu 20 let [71]. Často však nemoc postupovala, což vyžadovalo jmenování dalších léků.
Kolchicin a metotrexát
Tyto léky se dlouhodobě používají při léčbě primární biliární cirhózy, i když jejich úloha není zcela jasná. Colchicin snižuje sérovou alkalickou fosfatázu, alaninaminotransferázu a sérum aspartátaminotransferázy podle několika dvojitě zaslepených prospektivních studií [72–74], ale je méně účinný než ursodiol [73]. Colchicin snižuje intenzitu svědění, podle dvou studií, a zlepšuje histologický obraz jater, podle třetího [73–75], ale současně nebyl kolchicin účinný v jiné práci [76]. Nedávná metaanalýza ukázala, že kolchicin snižuje výskyt závažných komplikací, cirhózy a prodlužuje dobu do transplantace jater [77].
V malých dávkách užívaných při léčbě primární biliární cirhózy (0,25 mg na kg týdně orálně) může mít metotrexát spíše imunomodulační než antimetabolický účinek [78]. Podle některých studií zlepšuje methotrexát biochemické parametry a histologický obraz jater, když je kombinován s ursodiolem u pacientů s neúčinností. Použití metotrexátu vedlo k přetrvávající remisi u některých pacientů s precirrotickou primární biliární cirhózou [19,20]. Současně v jiných studiích nebylo použití metotrexátu v monoterapii, stejně jako v kombinaci s ursodiolem, účinné [79–81]. Navíc podle 10leté studie publikované v roce 2004 byla míra přežití pacientů užívajících metotrexát a ursodiol stejná jako u pacientů užívajících kolchicin a ursodiol [75] a byla v souladu s prognózou založenou na modelu Mayo [25]. U třetiny pacientů po 10 letech léčby byl počet příznaků primární biliární cirhózy malý. U žádného z pacientů, kteří byli před zahájením léčby před cirhózou, nedošlo k cirhóze [75]. Metotrexát může způsobit intersticiální pneumonii, podobně jako u pacientů s revmatoidní artritidou.
Další drogy
Budesonid zlepšuje biochemické parametry a snižuje závažnost morfologických změn při použití v kombinaci s ursodiolem, ale může zhoršit osteopenii [82-84]. Prednisolon je neúčinný a zvyšuje výskyt osteoporózy [85]. Silymarin, aktivní složka mořského bodláku, je neúčinný [86]. Besafibrat (derivát fibrátu používaný při léčbě hypercholesterolemie) zlepšuje biochemické indexy [87] a tamoxifen snižuje hladiny alkalické fosfatázy u dvou žen, které ji užívaly po chirurgické léčbě rakoviny prsu [88]. Sulindak zlepšil biochemické parametry v kombinaci s ursodiolem [89]. Další léčiva, která jsou podle výzkumu buď neúčinná nebo toxická, zahrnují chlorambucil [90], penicilamin [91], azathioprin [92], cyklosporin [93], malotylát [94], thalidomid [95] a mykofenolát mofetil. [96].
Transplantace jater
Transplantace jater významně prodlužuje život pacientů s biliární cirhózou a je jedinou účinnou léčbou pro pacienty se selháním jater [97]. Přežití je 92 a 85% za rok a pět let. Většina pacientů nevykazuje žádné známky poškození jater po operaci, ale anti-mitochondriální protilátky zůstávají. Primární biliární cirhóza se opakuje během 3 let u 15% pacientů a během 10 let u 30% [98].
Diskuse o léčbě
Optimální léčba primární biliární cirhózy nebyla dosud stanovena. Pro každého pacienta musí být přístup individuální. Léčba začíná ursodiolem. Kolchicin se přidává, pokud je účinnost léčby ursodiolem po dobu jednoho roku nedostatečná. Pokud kombinace ursodiolu a kolchicinu také není dostatečně účinná při léčbě po dobu jednoho roku, přidejte metotrexát. Léčba je považována za účinnou při vymizení svědění, snížení hladiny alkalické fosfatázy na hodnoty překračující normu o více než 50%, jakož i při zlepšování histologického vzoru podle biopsie jater. Methotrexát je vysazen, pokud nemá žádný účinek v průběhu jednoho roku. Nejpravděpodobnější pozitivní účinek podávání kolchicinu a metotrexátu u pacientů se zvýšením hladiny alkalické fosfatázy pětkrát nebo vícekrát ve srovnání s normálním a intenzivním portálním a periportálním zánětem.
Budoucí směry výzkumu
Nepřítomnost zvířecího modelu primární biliární cirhózy je překážkou pro studium tohoto onemocnění. Studie u lidí byly zaměřeny na vysvětlení skutečnosti, že protilátky proti široce distribuovaným mitochondriálním antigenům ovlivňují pouze epitel žlučového traktu. Studie ukázaly, že posttranslační modifikace MPC-E2 vede k zhoršenému vnímání tohoto proteinu imunitním systémem. Je například možné, že porušení metabolismu lysin-lipoátu v těchto mitochondriálních antigenech je nejdůležitějším mechanismem vedoucím k rozvoji autoimunitní reakce. Je také pravděpodobné, že tato reakce dále zahrnuje epitel žlučového traktu v důsledku jedinečných biochemických vlastností žlučových cest, včetně přítomnosti polyimunoglobulinového receptoru na epiteliálních buňkách a vlastností jejich apoptózy.

Abstrakt připravil V.V. Iremashvili na základě článků Kaplana M. M., Gershwin M.E. Primární žlučová cirhóza, New England Journal of Medicine 2005;
Ne. 353: str. 1261–1273.

Literatura
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identifikace a specificita cDNA kódující 70 kd mitochondriální antigen rozpoznaný v biliární cirhóze. J Immunol 1987, 138: 3525-31.
2. Kaplan MM. Primární biliární cirhóza. N Engl J. Med. 1996; 335: 1570-80.
3. Para A, Rodes J. Přirozená historie primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003, 7: 779–94.
4. Princ MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatická primární biliární cirhóza: klinické znaky, prognóza a progrese symptomů ve velké kohortě založené na populaci. Gut 2004; 53: 865-70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pruritus a únava v primární biliární cirhóze. Clin Liver Dis 2003, 7: 879–900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Přežití a progrese příznaků u velkých geograficky založených pacientů s primární biliární cirhózou: sledování až 28 let. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Únava při chronické cholestáze. Gut 2004; 53: 475–7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Asociace globus pallidus magnetizace přenosové poměry a hladiny manganu v krvi. Gut 2004; 53: 587–92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatologie 2004; 40: 489–94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Přirozená historie svědění v primární biliární cirhóze. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297–302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Biliární cirhóza spojená s primární biliární cirhózou. Am. J. Gastroenterol 1994; 89: 1840–3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Vzory autoimunity u primárních pacientů s žlučovou cirhózou a jejich rodin: populačně založená kohortová studie. QJM 2004; 97: 397-406.
13. Nakanuma Y. Jsou esophagogastric varices primární biliární cirhózy? J. Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Výskyt rakoviny v primární biliární cirhóze: Mayův zážitek. Hepatology 1999; 29: 1396-8.
15. Princ MI, James OF. Epidemiologie primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003, 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinovaná analýza léčby kyselinou ursodeoxycholovou v primární biliární cirhóze. J. Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. Poupon R. Zkoušky v primární biliární cirhóze: potřeba správných léků ve správný čas. Hepatologie 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Účinnost kolchicinu u pacientů s primární biliární cirhózou špatně reaguje na ursodiol a metotrexát. Am. J. Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Trvalá biochemická a biliární cirhóza v reakci na léčbu. Ann Intern Med 1997; 126: 682–8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotrexát zlepšil biochemické testy u pacientů s primární biliární cirhózou, kteří neúplně reagovali na ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395-9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Charakterizace pacientů s primární biliární cirhózou reagující na dlouhodobou léčbu kyselinou ursodeoxycholovou. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Časový průběh histologické progrese u primární biliární cirhózy. Hepatology 1996; 23: 52–6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. Biliární cirhóza. Gastroenterology 2005; 128: 297–303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopatologická studie biliární cirhózy a ošetření ursodeoxycholovou kyselinou na histologickém postupu. Hepatologie 1999; 29: 1007–12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modelování údajů o přežití: rozšíření modelu Cox. New York: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V, et al. Kanadská multicentrická dvojitě slepá randomizovaná kontrolovaná studie kyseliny ursodeoxycholové v primární biliární cirhóze. Hepatology 1994; 19: 1149-56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinovaná analýza randomizovaných kontrolovaných studií s kyselinou ursodeoxycholovou v primární biliární cirhóze. Gastroenterology 1997; 113: 884-90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatická primární biliární cirhóza: studie přirozené historie a prognózy. Am. J. Gastroenterol 1999; 94: 47–53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Biliární cirhóza. Hepatology 2000; 32: 1196-9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD a kol. Kvantitativní měření autoprotilátek proti rekombinantním mitochondriálním antigenům u pacientů s primární biliární cirhózou: Hepatologie 1997; 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Rizikové faktory primární biliární cirhózy v kohortě pacientů ze Spojených států. Hepatologie 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Průzkumná populační studie primární biliární cirhózy. Hepatologie 2000; 31: 1055–60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiologie primární biliární cirhózy ve Victoria, Austrálie: vysoká prevalence v populacích migrantů. Gastroenterologie 2004; 127: 470–5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP, et al. Pacienti s primární biliární cirhózou. J. Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N a kol. Primární biliární cirhóza u monozygotních a dizygotních dvojčat: genetika, epigenetika a životní prostředí. Gastroenterology 2004; 127: 485-92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Zvláštní polymorfismy HLA u italských pacientů s primární biliární cirhózou. J Hepatol 2003; 38: 401-6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetické faktory v patogenezi primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003, 7: 841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Vitamin D - receptor genotypy biliární cirhózy. Gastroenterology 2000; 118: 145–51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R. a kol. Fetální mikrochimerismus sám o sobě nevede k indukci primární biliární cirhózy. Hepatology 1999; 30: 833-8.
40. Invernizzi P, Miozzo M., Battezatti PM a kol. Frekvence monosomie X u žen s primární biliární cirhózou. Lancet 2004; 363: 533-5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakterie a lidská autoimunita: případ primární biliární cirhózy. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406–10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Pacienti s primární biliární cirhózou reagují proti všudypřítomné bakterii metabolizující xenobiotikum. Hepatology 2003; 38: 1250-7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Má infekce žlučové cirhózy betavirus? Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8454-9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Nedostatek myších světelných nebo retrovirus v primární biliární cirhóze. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J a kol. Imunoreaktivita organické složky E2 pyruvát dehydrogenázy: připojení xenobiotik s primární biliární cirhózou. J Immunol 2001; 167: 2956-63.
46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Imunizace pomocí xenobiotického 6-bromhexanového konjugátu hovězího sérového albuminu indukuje antimitochondriální protilátky. J Immunol 2003; 170: 5326-32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreaktivita k lipoátu a konjugovaná biliární cirhóza. Gastroenterology 2003; 125: 1705-13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR a kol. Primární biliární cirhóza: řízená imunitní reakce proti epitelovým buňkám. Immunol Rev 2000; 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X - S, et al. Specifické autoreaktivní cytotoxické T lymfocyty v primární biliární cirhóze. J Clin Invest 2002; 109: 1231-40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Analýza buněk přirozených zabíječů buněk v primární biliární cirhóze za použití lidského tetrameru CD1d. Gastroenterology 2002; 123: 1031–43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Identifikace motivu buněčného epitopu v mitochondriálních autoantigenech v primární biliární cirhóze. J Clin Invest 1998; 102: 1831-40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - závislá oxidace pyruvát dehydrogenázy - E2, primárního autoantigenu žlučové cirhózy během apoptózy. J Clin Invest 2001; 108: 223-32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q a kol. Biliární cirhóza je reverzibilní xenobiotika ––––––––––––––––––––––––––– J. Immunol. 2004; 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Komplexní mapování HLA - A0201 - omezených CD8 - T - buněčných epitopů na PDC - E2 v primární biliární cirhóze. Hepatology 2002; 36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinukleární protilátky specifické pro primární biliární cirhózu. Autoimmun Rev 2003, 2: 211–7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Léčba svědění v primární biliární cirhóze rifampinem: výsledky dvojitě zaslepené, crossoverové, randomizované studie. Gastroenterologie 1988; 94: 488-93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Role plazmaferézy v primární biliární cirhóze. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Léčba osteoporózy, nedostatku vitamínů rozpustných v tucích a hyperlipidémie v primární biliární cirhóze. Clin Liver Dis 2003, 7: 901–10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Longitudinální úbytek kostní hmoty u postmenopauzálních žen s primární biliární cirhózou a zachovanou funkcí jater. J Intern Med 2002; 252: 537-41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Biliární cirhóza: žádné zvýšení ve srovnání s běžnou kontrolou populace. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Je důležité, aby pacienti s primární biliární cirhózou byli účinněji léčeni. Am. J. Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Biliární cirhóza. Am. J. Gastroenterol 2003; 98: 889-92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hyperlipidemický stav a kardiovaskulární riziko biliární cirhózy. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Krvácení z varixů je spojeno s těžkou cholestázou u primární biliární cirhózy. Q J Med. 1989; 71: 467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Vliv distálního splenorenálního shuntu na pacienty s primární biliární cirhózou. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J a kol. Výsledky dvojitě zaslepené kontrolované multicentrické studie. J Hepatol 2000; 32: 561-6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Desetileté přežití u pacientů léčených kyselinou ursodeoxycholovou s primární biliární cirhózou. Hepatology 1999; 29: 1668-71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Kyselina ursodeoxycholová oddáluje nástup esofageálních varixů v primární biliární cirhóze. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizované kontrolované studie ursodeoxycholické - kyselé terapie primární biliární cirhózy: metaanalýza. Lancet 1999; 354: 1053-60.
70. Gluud C, Christensen E. Kyselina ursodeoxycholová pro primární biliární cirhózu. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Vliv ursodeoxycholické (UDCA) a cirhózy pečení. Hepatology 2003; 34: 519A. abstraktní.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Prospektivní studie kolchicinu pro primární biliární cirhózu. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. Studie s placebem kontrolovaná primární léčbou biliární cirhózou kolchicinem a kyselinou ursodeoxycholovou. Gastroenterology 1995; 108: 1470–8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. Bicarrhosis. Gastroenterology 1999; 117: 1173-80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. Randomizovaná kontrolovaná studie s kolchicinem a ursodiolem versus metotrexát plus ursodiol v primární biliární cirhóze: tenyární výsledky. Hepatologie 2004; 39: 915–23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie s žlučovou cirhózou kyseliny ursodeoxycholové. Aliment Pharmacol Ther 2000, 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Kolchicin pro primární biliární cirhózu: meta-analýza prospektivních kontrolovaných studií. Gastroenterology 2004; 126: A671– A672. abstraktní.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Protizánětlivý mechanismus metotrexátu zvýšený uvolňováním adenosinu v zánětlivých místech snižuje in vivo model zánětu hromadění leukocytů. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH a kol. Nízké dávky methotrexátu je neúčinná v primární biliární cirhózy: dlouhodobé výsledky pokusů s placebem kontrolované. Gastroenterology 1999; 117: 400–7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Kombinace kyseliny ursodeoxycholové a metotrexátu pro primární biliární cirhózu není lepší než samotná kyselina ursodeoxycholová. J. Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Primární urbodiol (UDCA) urogenodiolu (UDCA) plus methotrexát (MTX) nebo jeho placebová studie (PUMPS) - multicentrická randomizovaná studie. Hepatology 2003; 38: 210A. abstraktní.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Orální budesonid a kyselina ursodeoxycholová pro léčbu primární biliární cirhózy: výsledky prospektivní dvojitě zaslepené studie. Gastroenterology 1999; 117: 918-25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A - L, et al. Budesonid v kombinaci s UDCA ke zlepšení histologie jater v biliární cirhóze: tříletá randomizovaná studie. Hepatology 2005; 41: 747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Perorální budesonid u pacientů s biliární cirhózou se suboptimální odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou. Hepatologie 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolovaná studie léčby prednisolonem v primární biliární cirhóze: tříleté výsledky. J Hepatol 1992; 15: 336-44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin v léčbě pacientů s primární biliární cirhózou se suboptimální odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou. Hepatology 2000; 32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Kombinovaná léčba biliární cirhózy: předběžná studie. Am. J. Gastroenterol 2000; 95: 326-7.
88. Reddy A, princ M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: nová léčba biliární cirhózy? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Pilotní studie. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369-76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomizovaná studie chlorambucilu pro primární biliární cirhózu. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34.
91. James OF. D - penicilamin pro primární biliární cirhózu. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Konečný efekt mezinárodního soudu. Gastroenterology 1985; 89: 1084-91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Léčba cyklosporinem A v primární biliární cirhóze: výsledky dlouhodobé placebem kontrolované studie. Gastroenterology 1993; 104: 519-26.
94. Náhodný dvojitě slepý kontrolovaný test hodnotící malotilat v primární biliární cirhóze. J Hepatol 1993; 17: 227–35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Azyl thalidomidu pro primární biliární cirhózu: dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná pilotní studie. J Hepatol 1994; 21: 496-9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mykofenolátová biliární cirhóza u pacientů s neúplnou odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168–71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Transplantace jater pro primární biliární cirhózu. Clin Liver Dis 2003, 7: 941-56.
98. Neuberger J. Transplantace jater pro primární biliární cirhózu: indikace a riziko recidivy. J. Hepatol 2003; 39: 142–8.

Úvod Schopnost antikoncepčních léků snížit klinické projevy a od nich.