Léčba hepatitidy C V posledních letech se rychle vyvíjí - vyvíjejí se nové léky a léčebné režimy a provádějí se klinické studie. Zásadně důležitým krokem k vyléčení této choroby je trojitá terapie s použitím léků s přímým antivirovým účinkem.
Léčba chronické hepatitidy C je složitý a zdlouhavý proces. Aplikace inovativních přístupů na jedné straně otevírá nové perspektivy v léčbě, ale na druhé straně vyžaduje určité dovednosti a zkušenosti od hepatologů. Použití trojité terapie s použitím inhibitorů proteázy viru hepatitidy C může být spojeno s rozvojem řady nežádoucích účinků, které by měly být schopny být sledovány a včas upraveny.
Proto byla 4. mezinárodní konference „Bílé noci hepatologie“, která se konala v Petrohradu 7. - 8. června pod záštitou Evropské asociace pro studium jater (EASL), věnována nežádoucí antivirové terapii.
V rámci sympozia „Léčba pacienta v éře léků s přímou antivirovou účinností: hlavní problémy“ se přední světoví odborníci podělili o své vlastní zkušenosti s předepisováním trojité terapie pomocí inhibitorů proteáz, jejichž kontrolované studie byly prováděny v mnoha zemích po celém světě.
Podle výsledků klinické studie třetí fáze přípravku ADVANCE tedy trojitá terapie významně zvyšuje procento dosažení trvalé virologické odpovědi u 79% pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, ve srovnání se 46% pacientů v kontrolní skupině. Zvláštní pozornost si zasluhuje použití trojité terapie v komplexních kategoriích pacientů. Podle výsledků mezinárodní multicentrické klinické studie REALIZE je tedy stabilní odpověď pozorována u 84% pacientů s relapsem, u 61% pacientů s částečnou odpovědí au 31% pacientů s nulovou odpovědí. Současně 73% pacientů s přemostěnou fibrózou a 47% s cirhózou jater prokázalo úplné vymizení viru hepatitidy C z těla, což dává šanci na zotavení nejtěžší kategorie pacientů, kteří takovou léčbu dříve neměli.
„Nejdůležitější výhodou trojité terapie u pacientů s prvním genotypem viru hepatitidy C ve srovnání se standardním režimem je, že zvyšuje šanci na vyléčení těchto pacientů. Dříve, když jsme použili jakýkoliv léčebný režim, hovořili jsme pouze o 40% případů vyléčení, dnes se pomocí antivirové terapie v 70% případů vyskytuje eradikace viru. Zároveň, pokud učíme pacienty a lékaře, poskytneme jim všechny potřebné informace o tom, jak by měli v určitých situacích jednat, vedlejší účinky lze snížit na minimum, “řekl Hépital Beaujon, profesor hepatologie, Paříž Diderot Tariq Asselah.
Samostatná prezentace na sympoziu byla věnována podrobnému zvážení takové problematiky, jako je korekce jednoho z nejčastějších nežádoucích účinků trojité terapie - anémie.
Podle výsledků mezinárodních randomizovaných studií bylo pozorováno přerušení léčby z důvodu vývoje anémie při užívání telapreviru pouze ve 3% případů. V rámci těchto studií byla použita metoda snížení dávky ribavirinu. Současně bylo pozorováno, že jak u pacientů léčených poprvé, tak u pacientů s předchozím selháním léčby bylo během kombinované léčby telaprevirem pozorováno snížení dávky ribavirinu než u kontrolní skupiny. Snížení dávky ribavirinu, včetně dávky až ≤ 600 mg / den, však nemělo významný vliv na rychlost dosažení SVR u pacientů, kteří dostávali telaprevir. Proto je jednou z hlavních metod korekce anémie, která se vyskytuje při užívání inhibitoru inhibitoru hepatitidy C, snižování dávek ribavirinu.
Léčba chronické hepatitidy C obvykle vyžaduje jmenování dalších léků pro antikoncepci, korekci nežádoucích účinků nebo léčbu průvodních onemocnění. Přední mezinárodní specialista, profesor farmakologie na univerzitě v Liverpoolu, David Beck, se podělil o své zkušenosti se studiem interakcí léčiv pro léčbu infekce HIV a hepatitidy C s ruskými kolegy.
Většina léčiv podléhá biotransformaci oxidací, redukcí a / nebo hydrolýzou působením enzymového systému cytochromu P450. Ve srovnání s pegylovaným interferonem a ribavirinem mají přímá antivirová léčiva vyšší potenciál pro lékové interakce. Mimoto je zvláštní opatrnost způsobena možností snížit jejich antivirovou účinnost a zvýšit toxicitu jak samotných inhibitorů proteáz, tak současně podávaných léčiv. Inhibitory proteázy viru hepatitidy C jsou substráty a reverzibilní inhibitory enzymů metabolismu cytochromu CYP3A4. Kombinované užívání s jinými léky - substráty CYP3A4 - se může vyvinout lékové interakce.
„Při předepisování trojité terapie pro léčbu chronické hepatitidy C je velmi důležité vzít v úvahu riziko lékových interakcí. Nejedná se však o významnou překážku účinné antivirové terapie proti hepatitidě C. Je to dáno fixním trváním podávání telapreviru po dobu 12 týdnů, omezeným seznamem léků, které mohou interagovat s inhibitory proteáz, a schopností nahradit je jinými lékovými režimy, “řekl David. Zálohování
Ve Spojených státech, Evropě a Japonsku byl do doporučení zařazen nový režim trojité terapie, který byl úspěšně používán více než rok. V Rusku bude jeho zavedení možné již v letošním roce, poté, co bylo schváleno regulační opatření pro lékařské užívání této drogy. To umožní získat naději na zotavení i těm pacientům, jejichž léčba byla dříve neúčinná. To znamená, že v blízké budoucnosti se hepatitida C stane zásadně léčitelným onemocněním.
Trojitá léčba chronické hepatitidy C: skutečný pokrok
- KLÍČOVÁ SLOVA: inhibitory proteáz, trojitá terapie, telaprevir, boceprevir, trvalá virologická odpověď
Ještě před 10 lety byla chronická hepatitida C považována za nemoc, kterou je těžké léčit. Díky zavedení nových léčebných režimů se významně zvýšila četnost trvalé virologické odpovědi (SVR). Zvláště důležitou roli sehrál přechod z monoterapie interferonem-alfa na kombinační terapii pegylovaným interferonem-alfa (PEG-INF-alfa) a ribavirinem. Kombinace PEG-INF-alfa a ribavirinu je standardem antivirové terapie (PVT) u pacientů s chronickou hepatitidou C. Délka léčby je 16–48 týdnů v závislosti na virovém genotypu. Účinnost ve formě dosažení SVR je v průměru 42–52% u pacientů s 1 genotypem viru hepatitidy C (HCV) a 76–82% u pacientů s 2 a 3 genotypy [1, 2]. Nevýhody HTP zahrnují nedostatečnou účinnost, zejména u pacientů s genotypem 1 a dlouhou léčbu (s 1 genotypem - 24–48 týdnů, s 2 a 3 genotypy - 16–24 týdnů).
V roce 2011 schválila americká správa potravin a léčiv (FDA) a Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) přímé antivirotika pro profylaxi - inhibitory HCV proteáz a Boceprevir - k léčbě chronické hepatitidy C u pacientů infikovaných 1 genotypem HCV. Výsledky randomizovaných klinických studií (RCT) ukázaly, že u těchto pacientů byla trojitá léčba významně účinnější než standardní HTP. Trojitá terapie je navíc jedinou alternativou pro pacienty s neefektivní předchozí léčbou.
Trojitá terapie je obtížná jak pro pacienta, tak pro ošetřujícího lékaře. Trojitá terapie se liší od standardního HTP, zvyšuje účinnost léčby, zkracuje dobu trvání HTP, souboru příznivých prediktorů SVR (pokračuje do dnešní doby), striktních pravidel zrušení, která porušují riziko vzniku rezistence na inhibitory proteázy, rizika interakcí s léčivem, dalších nežádoucích účinků.
Hlavní výhodou trojité terapie je zvýšení efektivity a zkrácení doby HTP při použití principu „terapie odezvy“. Výsledky mnoha publikovaných RCT ukazují zvýšení frekvence SVR u skupin pacientů, kteří nebyli dříve léčeni. Navíc frekvence SVR vzrostla s neúčinností předchozí léčby [2–5]. Na základě výsledků RCT II a III fáze užívání bocepreviru nebo telapreviru v režimech trojité terapie je možné posoudit významné zvýšení SVR alespoň o 20-25% (Tabulka 1).
Řada studií odhalila závislost SVR na polymorfismu genu IL28B a indikovala počet pacientů se záměrně nízkou pravděpodobností dosažení SVR. Mezi zástupci rasy Caucasoid tak byla četnost SVR 69, 33 a 27% ve skupinách genotypů SS, CT a TT u pacientů negroidní rasy - 48, 15 a 13%. Při analýze výkonnosti pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, bylo zjištěno významné zvýšení frekvence SVR během trojité terapie ve skupinách „nepříznivé“ varianty polymorfismu genu IL28B. Ve studii fáze III studie SPRINT-2 byla míra dosažení SVR 80, 71 a 59% ve skupinách genotypů CC, CT a TT, podle výsledků studie ADVANCE - 90, 71 a 73% u pacientů s genotypy CC, CT, TT, resp. Tato data umožňují doporučit trojnásobnou terapii pacientům, kteří dosud nebyli léčeni, v závislosti na přítomnosti „nepříznivé“ verze polymorfismu genu IL28B (Tabulka 2).
Výzkumná data ADVANCE a SPRINT-2 prokazují pokles účinnosti standardní terapie, protože fibróza postupuje. Podle výsledků studie SPRINT-2 tak byla četnost dosažení SVR se standardní terapií 38% [6], podle ADVANCE, 49% s 0-2 stupněm fibrózy a 36% s 3. a 4. stupněm. Účinnost trojité terapie byla zároveň významně vyšší: u pacientů s výraznou fibrózou dosáhla frekvence SVR při použití bocepreviru 52% (obr. 1), telaprevir - 66% (obr. 2). Navzdory rozdílům v režimech jsou skupiny s trojitou terapií srovnatelně účinné. Míra dosažení SVR byla významně vyšší ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů, kteří dostávali pouze PEG-INF-alfa a ribavirin.
Stejný model je pozorován u skupin s výraznou fibrózou u pacientů s neúčinnou předchozí PVT (non-responders). K diskusi o výsledcích studií fáze II a fáze III s použitím léků, které nereagují na léčbu boceprevirem a telaprevirem, se doporučuje rozdělit do tří skupin: t
- první je relaps: nedetekovatelná HCV PHK na konci standardní terapie, ale detekce HCV PHK během pozorovacího období;
- druhá je částečná virologická odpověď: s poklesem virémie o 2 log10 nebo více během 12 týdnů léčby, ale nedosáhla se nedetekovatelné hladiny HCV RNA;
- třetí je nulová odpověď: s poklesem HCV PHK o méně než 2 log10 do 12. týdne léčby.
RESPOND-2 (obr. 3) prokázal účinek počáteční fáze fibrózy na dosažení SVR při duální terapii. Ve srovnávací skupině (s duální terapií) byla frekvence SVR 13–23%, v závislosti na variantě virologické odpovědi, s trojitou terapií - 68% [7].
Při analýze výsledků studie REALIZE (telaprevir použitý v kombinaci s PEG-INF-alfa a ribavirinem) byl odhalen stejný model. Účinnost trojité terapie u pacientů s rekurentní fibrózou 0–2, 3. a 4. stupně byla 86, 85 a 84%. Nižší účinnost byla pozorována u skupin pacientů s částečnou a nulovou odpovědí. Navíc při srovnání účinnosti standardní a trojité terapie byl zjištěn významný rozdíl ve frekvenci SVR u pacientů s částečnou a nulovou odpovědí (obr. 4).
Důležitým teoretickým a praktickým úspěchem standardní terapie je zdůvodnění principu "terapie odezvy", která umožňuje optimalizovat léčebný cyklus, což ho činí osobnějším a nákladově efektivnějším. Fáze II a III fáze trojité terapie také prokázaly možnost uplatnění principu „terapie odpovědi“, v důsledku čehož pacienti bez cirhózy jater mají možnost nejen zvýšit frekvenci SVR, ale také zkrátit průběh léčby [8], což mimo jiné znamená snížení a finanční zátěž pacienta.
Ve studiích PROVE-1
a PROVE-2 s použitím telapreviru demonstruje výsledky týkající se dosažení SVR ve skupinách zkráceného kurzu na základě "terapie odpovědi". Frekvence SVR ve studii PROVE-1 dosáhla 67% ve skupině s HTT během 48 týdnů a 61% ve skupině léčené odpovědí během 24 týdnů (obr. 5). Ve studii PROVE-2 byla rychlost SVR 69 a 60% (obr. 6).
Studie SPRINT-2 ve fázi III ukázala, že účinnost „terapie odpovědi“ u boceriveru, s možností snížení průběhu léčby, nebyla horší než účinnost celého průběhu HTP. Výsledky RCT fáze III ukazují vyšší frekvenci SVR ve srovnání s fází II. Nejpravděpodobněji je to způsobeno účinnou korekcí nežádoucích příhod [9, 10, 11].
Výsledky RCT umožnily formulovat jasné algoritmy pro léčbu pacientů během trojité terapie v závislosti na kategorii pacientů, přítomnosti cirhózy a virologické odpovědi.
Pro terapii boceprevirem je předpokladem přítomnost úvodní fáze (úvodní období). V tomto ohledu je důležité poznamenat několik bodů.
Hlavním úkolem úvodního období je zmapovat skupinu pacientů, u kterých je standardní HTP prognosticky neúčinný a kteří vyžadují trojnásobnou terapii. To zabrání zbytečným nákladům na léčbu a zbytečné zátěži v případě pokračující duální terapie. Můžeme tedy hovořit o využití dynamiky snižování hladiny HCV PHK po úvodní fázi jako kritéria pro predikci dosažení SVR a pro rozhodování o taktice další léčby (obr. 7 a 8).
Pokud se virová zátěž změní o méně než 2 log10 (a ještě méně o méně než 1 log10), lze hovořit o pacientově nízké citlivosti na PEG-INFA-alfa, což je důvodem pro pokračování HTP pouze ve formě trojité terapie.
Úvodní období nám umožňuje posoudit toleranci standardní terapie, rychlost vývoje anémie, poněkud snížit její agresivitu. Podle výsledků RCT [12] lze tedy absenci úvodní fáze považovat za prediktor a rizikový faktor pro rozvoj těžké anémie, jakož i anémie vyžadující transfuzi krve.
Studie RESPOND-2 a PROVE-2 ukázaly, že úvodní období v nepřítomnosti snížení virémie může být použito jako časný prediktor vývoje mutantních kmenů HCV rezistentních na terapii. V tomto případě se včasné eliminaci PVT vyhne rozvoji rezistence na léčivo.
Uvádíme léčebné režimy s použitím bocepreviru v závislosti na kategorii pacientů.
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, je na konci 4 týdnů úvodního období další boceprevir předepisován striktně v kombinaci se standardní terapií PEG-INFA-alfa a ribavirinem: t
- v nepřítomnosti HCV PHK v 8. a 24. týdnu léčby je doba trvání 28 týdnů;
- v přítomnosti HCV PHK v 8. týdnu terapie a nepřítomnosti 24. týdne trvá trojitá terapie 32 týdnů s následným použitím standardní terapie s PEG-INFA-alfa a ribavirinem po dobu 12 týdnů.
U nereagujících osob je k dispozici následující algoritmus:
- při absenci HCV PHK po 8. a 24. týdnu u pacientů s relapsem a částečnou virologickou odpovědí je délka léčby 32 týdnů;
- v přítomnosti HCV PHK po 8 týdnech léčby a nepřítomnosti po 24 týdnech trvá trojitá terapie 32 týdnů, následovaná standardní terapií PEG-INF-alfa a ribavirinem po dobu 12 týdnů.
U pacientů s cirhózou jater je doba trvání trojité terapie vždy 48 týdnů (Tabulka 3).
RCT používající telaprevir neprokázaly významný rozdíl v dosažení SVR u pacientů s úvodní fází a bez ní [13], což bylo důvodem pro schválení telapreviru pro použití v klinické praxi bez indukční fáze.
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, je telaprevir předepisován od prvního dne léčby striktně v kombinaci se standardní terapií PEG-INF-alfa a ribavirinem po dobu 12 týdnů: t
- v nepřítomnosti virémie, HCV PHK (-), po 4. a 12. týdnu, trvání léčby je 24 týdnů;
- při detekci viru, HCV RNA (+), po 4. nebo 12. týdnu - 48 týdnů.
U nereagujících pacientů (relaps, částečná virologická odpověď, nulová odezva), stejně jako u pacientů s jaterní cirhózou, je jedinou možností předepisování trojité léčby telaprevirem 12 týdnů, celkové trvání HTP je 48 týdnů (Tabulka 4).
Důležitý bod: při trojité terapii je nutné striktně dodržovat pravidla zrušení. Aby se zabránilo tvorbě kmenů HCV rezistentních na boceprevir, měla by být včas ukončena neúčinná trojitá PVT používající boceprevir. Pokud je v 12. týdnu HTP (tj. V 8. týdnu trojité terapie) hladina HCV PHK vyšší než 100 IU / ml nebo ve 24. týdnu HTP (tj. Ve 20. týdnu trojité terapie), není dosaženo avirémie, léčby by měla být zastavena.
Stejně jako u telapreviru by měla být léčba přerušena, jestliže hladina HCV PHK přesáhne 1000 IU / ml po 4. a / nebo 12. týdnu trojité terapie a zjistitelné množství HCV PHK v 24. týdnu HTP (tabulka 5) [Tabulka 5] [ 14].
Tato pravidla vycházejí z údajů získaných na základě důkazů získaných během multicentrického RCT. Přítomnost HCV PHK ve výše uvedených titrech ukazuje na neúčinný HTP, jehož pokračování není zdůvodněno klinicky ani ekonomicky. Pokračování terapie může navíc vyvolat vznik rezistentních kmenů, jak je ukázáno ve studiích fáze II a III ve skupinách s relapsem a nedostatkem virologické odpovědi.
Vlastnosti trojité terapie zahrnují riziko vzniku nežádoucích příhod, které nejsou charakteristické pro standardní HTP. Trojitá léčba v RCT bohužel ukázala mnoho nežádoucích účinků, které pravděpodobně následně omezí použití inhibitorů proteázy 1. generace.
Na základě výše uvedeného můžeme vyvodit následující závěry:
1. Nové léky pro léčbu chronické hepatitidy C - inhibitory serinové proteázy (boceprevir, telaprevir) poskytly základ pro vytvoření režimů trojité terapie. Účinnost léčby u pacientů s 1 genotypem HCV se výrazně zvýšila.
2. Uplatnění principu „terapie odezvy“ maximálně poskytuje individuální přístup při výkonu VVP, což umožňuje zkrátit dobu trvání léčby, snížit zátěž drog a ekonomické náklady.
3. Maximální účinnosti léčby je dosaženo použitím diferencovaného přístupu k provádění všech způsobů HTP, v závislosti na počátečních datech pacienta, s dostupností znalostí a dovedností k diagnostice a nápravě nežádoucích příhod a pozorování zrušení trojité terapie.
Trojitá léčba hepatitidy C
Dvojitá nebo trojitá terapie pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou C - přední ruskí hepatologové o tom diskutovali na sympoziu „Správná volba při léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C“, která se konala v Moskvě v rámci 17. výročního ruského kongresu „Hepatologie dnes“.
Hepatitida C je nebezpečné infekční onemocnění jater, rozšířené jak v Rusku, tak po celém světě. Podle některých odhadů je u nás od 5 do 8 milionů pacientů s chronickou hepatitidou C. Současně je nárůst incidence 9-12% ročně. Na sympoziu věnovaném tomuto problému odborníci v oboru hepatologie nastínili své postoje k používání antivirové terapie u pacientů různých kategorií.
Tradičně se k léčbě chronické hepatitidy C používá standardní kombinovaná terapie s pegylovaným interferonem a ribavirinem. Nedávno se však objevil novější inhibitor virové proteázy, který je schopen být třetí složkou antivirové terapie chronického hepatitidy C genotypu 1, aby významně zvýšil její účinnost i v nejobtížnějších skupinách pacientů. Telaprevir je již registrován v Evropě, USA a připravuje se na registraci v Rusku.
V průběhu sympozia identifikovali hepatologové kategorie pacientů, u kterých se doporučuje provádět trojitou terapii: jedná se o pacienty s genotypem 1 viru, selháním předchozí léčby chronické hepatitidy C, s fibrosovými stádii METAVIR F3 / F4, genotypem CT nebo TTgen IL28, lidem negroidní rasy i pacienty. s infekcí HIV.
Výzkumný pracovník NKKDTS FBUN Centrální výzkumný ústav epidemiologie Rospotrebnadzor, PhD v lékařských vědách Sergej Nikolayevič Batskikh, představující analýzu výzkumných dat ADVANCE, ILLUMINATE a REALIZE, ukázal výrazně vyšší účinnost trojnásobné antivirové terapie s přípravkem Telaprevir ve srovnání se standardní léčbou ve výše uvedených kategoriích pacientů.
S.N. Batskikh zdůraznil, že "dosažení trvalé virologické odpovědi z trojité léčby telaprevirem u 75% pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, je velmi působivý výsledek."
„Navíc,“ poznamenal S.N. Batskikh je podporován předběžnými údaji studie 110, která demonstruje vysokou četnost rychlé a časné virologické odpovědi při použití nových léčebných režimů s přidáním přípravku Telaprevir u pacientů s CHC / HIV koinfekcí.
V rámci sympozia, specialisty na onemocnění jater, je vedoucím pracovníkem kliniky pro interní nemoci 1. Moskevské státní lékařské univerzity propedeutiky MUDr. Pavel Bogomolov, CSc. Lékařských věd, Alexey O. Beuverov, a Pavel O. Bogomolov, kandidát lékařských věd, ředitel Moskevského regionálního centra pro hepatologii, uspořádal diskusi na téma „Dvojitá nebo trojitá terapie chronické hepatitidy C: klasika nebo moderna?“. Řečníci diskutovali o výhodách a nevýhodách jednotlivých metod léčby a shodli se, že pro pacienty s nepříznivou prognózou léčby je nutné zvolit nejúčinnější třetí látku. Přidání do standardní terapie může významně zvýšit výskyt trvalé virologické odpovědi ve srovnání se standardní terapií u pacientů s předchozím selháním léčby. „Trojitá terapie také ukazuje vysokou účinnost u pacientů se špatnými faktory odezvy na standardní antivirovou léčbu - výraznou fibrózu / cirhózu jater, nepřítomnost snížení virové zátěže během prvního cyklu, TT-genotyp interleukinu-28B,“ A.O. Buyuever.
Profesor Ústavu nemocniční terapie č. 2 Lékařské fakulty N.I. Pirogov z Ministerstva zdravotnictví Ruska, člen expertního výboru Rady Ruské federace pro veřejné zdraví, doktor lékařských věd, Igor G. Nikitin, řekl, co by mělo být vedeno a jaké faktory dávají pozor při výběru třetího agenta a za jakých podmínek by měla být předepsána trojitá terapie. „Vznik nových molekul nám samozřejmě přináší nové pohledy na léčbu chronické hepatitidy C. Současně se domnívám, že trojitá terapie je pro pacienta nutná, když pozorujeme komplexní klinický případ. Výzkumná data naznačují, že třetí činidlo významně zvyšuje frekvenci dosažení trvalé virologické odpovědi u pacientů, kteří dříve nereagovali na duální terapii, tj. Těch, kteří ještě neměli šanci na vyléčení. Důležitá je také účinnost ve skupině pacientů s fibrózou F3 / F. Totéž platí pro pacienty s koinfekcí HIV - zde třetí agent může dokonce zvýšit účinek antiretrovirové terapie, “komentuje I.G. Nikitin.