V tomto článku si můžete přečíst návod k použití léku Daclatasvir. Prezentované recenze návštěvníků stránek - spotřebitelů tohoto léčivého přípravku, jakož i názory lékařských odborníků na používání přípravku Daclatasvir ve své praxi Velký požadavek na aktivnější zpětnou vazbu k léku: lék pomohl nebo nepomohl zbavit se nemoci, jaké komplikace a vedlejší účinky byly pozorovány, možná neuvádí výrobce v anotaci. Analogy Daclatasvir v přítomnosti dostupných strukturních analogů. Použití k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých, dětí, stejně jako během těhotenství a kojení. Složení antivirového léčiva a léčebného režimu.
Daclatasvir (Daklatasvir) - je vysoce specifickým prostředkem přímého působení proti viru hepatitidy C (HCV) a nemá výraznou aktivitu proti jiným virům obsahujícím RNA a DNA, včetně viru lidské imunodeficience (HIV). Daclatasvir je inhibitor nestrukturního proteinu 5A (NS5A), multifunkčního proteinu nezbytného pro replikaci HCV, a tak potlačuje dvě fáze životního cyklu viru - replikace virové RNA a sestavení virionu. Na základě údajů in vitro a počítačových simulací daclatasvir interaguje s N-koncem v doméně 1 proteinu, což může způsobit strukturální zkreslení, které brání realizaci funkcí proteinu NS5A. Bylo zjištěno, že léčivo je silný pangenotypový inhibitor komplexu replikace viru hepatitidy C genotypů la, lb, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a s hodnotami účinné koncentrace (50% redukce, EC50) od pikomolární po nízkou nanomolární. V testech buněčných replikón se hodnoty EC50 daclatasvir liší od 0,001 do 1,25 nM s genotypy la, lb, 3a, 4a, 5a a 6a a od 0,034 do 19 nM s genotypem 2a. Navíc daclatasvir inhibuje genotyp 2a viru hepatitidy C (JFH-1) s hodnotou EC50 0,020 nM. U genotypu 1a u infikovaných pacientů, kteří předtím nebyli léčeni, vede jednorázová dávka 60 mg daclatasvir k průměrnému snížení virové zátěže, měřeno po 24 hodinách, o 3,2 log10 IU / ml.
Studie na buněčné kultuře také ukázaly zvýšení antivirového účinku léčiva, když se používá společně s inhibitory interferon alfa a NS3 proteázami, nenukleosidovými inhibitory HCV NS5B a nukleosidovými analogy NS5B. U všech uvedených skupin léčiv nebyl pozorován antagonismus antivirového účinku.
Rezistence buněčné kultury
Aminokyselinové substituce způsobující rezistenci na daclatasvir u genotypů HCV 1-6 byly izolovány v systému replikonových buněk a pozorovány v N-koncové oblasti 100 aminokyselinových zbytků NS5A. L31V a Y93H byly často pozorovány v genotypu 1b a substituce M28T, L31V / M, Q30E / H / R a Y93C / H / N byly často pozorovány v genotypu la. Substituce jednotlivých aminokyselin obecně způsobují nízkou úroveň rezistence (EC50 nižší než 1 nM pro L31V, Y93H) pro genotyp 1b a vyšší hladiny rezistence pro genotyp 1a (až do 350 nM pro Y93N).
Rezistence v klinických studiích
Vliv původního polymorfismu HCV na léčbu
V průběhu studie byl zjištěn vztah mezi přirozeně se vyskytujícími původními substitucemi NS5A (polymorfismus) a výsledkem léčby, že účinek polymorfismu NS5A závisí na léčebném režimu.
Léčba kombinací léků Daclatasvir + Asunaprevir
V klinických studiích fáze 2–3 byla účinnost kombinace Daclatasvir + Asunaprevir snížena u pacientů infikovaných HCV genotypem 1b s původními náhradníky NS5A L31 a / nebo Y93M. 40% (48/119) pacientů se substitucemi NS5A L31 a / nebo Y93H dosáhlo trvalé virologické odpovědi (SVR12) ve srovnání s 93% (686/742) pacientů bez těchto typů polymorfismu. Počáteční prevalence substitucí NS5A L3 I a Y93H byla 14%; 4% - pro L31 zvlášť, 10% - pro Y93H odděleně a 0,5% - L31 + Y93H. Ze 127 případů virologické neúčinnosti při počáteční náhradě NS5A mělo 16% pouze L31, 38% mělo pouze Y93H a 2% mělo L31 + Y93H.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + kombinovaná léčba ribavirinem
Ze 373 pacientů, kteří byli sekvenováni, mělo ve studii této kombinace 42 pacientů základní náhrady spojené s rezistencí na daclatasvir. Z těchto 42 pacientů, 38 dosáhlo SVR12, 1 pacient měl nevírusové selhání a 3 pacienti vykazovali virologické selhání (1 pacient s genotypem 1a měl náhrady NS5A-L31M a 1 měl výchozí hodnotu NS5A-Y93F; 1 pacient s genotypem 1b náhrada za NS5A-L31M na původní úrovni).
Složení
Daclatasvira dihydrochlorid + pomocné látky.
Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti daclatasvirů byly hodnoceny u dospělých zdravých dobrovolníků a pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C. Po opakovaném perorálním podání daclatasvir v dávce 60 mg 1krát denně v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byl průměr (variační koeficient,%) Cmax daclatasviry 1534 58) ng / ml, plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC0-24h) byla 14122 (70) ng × h / ml a Cmin byla 232 (83) ng / ml.
Absorpce je rychlá. Сmax daclatasvir je pozorován během 1-2 hodin po požití. AUC, Сmax, Cmin v krvi jsou závislé na dávce, stabilní hladina daclatasvir v krevní plazmě je pozorována na 4. den užívání léčiva, když se užívá perorálně jednou denně. Studie neodhalily rozdíly ve farmakokinetice léčiva u pacientů s hepatitidou C a zdravými dobrovolníky. Studie prováděné s lidskými buňkami Caco-2 ukázaly, že daclatasvir je substrátem pro P-glykoprotein (P-gp). Absolutní biologická dostupnost léčiva je 67%.
Ve studiích na zdravých dobrovolnících bylo zjištěno, že jednorázová dávka 60 mg daclatasvir 30 minut po jídle s vysokým obsahem tuku (asi 1000 Kcal s obsahem tuku asi 50%) snižuje Cmax léčiva v krvi o 28% a AUC o 23%. Užívání léku po lehkém jídle (275 kcal s obsahem tuku asi 15%) nezměnilo koncentraci léku v krvi.
Ve studiích bylo zjištěno, že daclatasvir je substrátem izoenzymu CYP3A, zatímco CYP3A4 je hlavní izoformou CYP odpovědnou za metabolismus léčiva. Chybí metabolity s obsahem více než 5% koncentrace původní látky.
Po perorálním podání jednorázových dávek daclatasvir značených radioaktivním uhlíkem C14 ([14C] -daclatasvir) zdravými dobrovolníky bylo 88% veškeré radioaktivity eliminováno stolicí (53% nezměněno), 6,6% bylo vyloučeno močí (většinou nezměněno).
Po opakovaném příjmu daclatasvir u pacientů infikovaných HCV se T1 / 2 daclatasvir pohyboval od 12 do 15 h. U pacientů, kteří užívali daclatasvir v 60 mg tabletách následované intravenózním podáním 100 μg [13C, 15N] -aclatasvir, byla celková clearance 4,24 l / min. h
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Srovnání hodnot AUC u pacientů s HCV infekcí a normální funkcí ledvin (CC 90 ml / min) a pacientů s HCV infekcí s poruchou funkce ledvin (CC 60, 30 a 15 ml / min) prokázalo zvýšení AUC o 26%, 60% a 80%. % (nevázaná AUC - 18%, 39%, 51%). U pacientů s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím hemodialýzu došlo ke zvýšení AUC o 27% (asociované o 20%) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Statistická populační analýza pacientů s HCV infekcí ukázala zvýšení AUC u pacientů s mírným a středně závažným selháním ledvin, ale velikost tohoto zvýšení není klinicky významná pro farmakokinetiku daclatasvir. Vzhledem k vysokému stupni vazby daclatasvir k proteinům hemodialýza neovlivňuje jeho koncentraci v krvi. Změny v dávce léku u pacientů s renální insuficiencí nejsou nutné.
Pacienti s poruchou funkce jater
Studie farmakokinetiky daclatasviru v dávce 30 mg byly provedeny za účasti pacientů s hepatitidou C s mírnou, středně těžkou a těžkou jaterní insuficiencí (třídy A až C podle škály Child-Pugh) ve srovnání s pacienty bez zhoršené funkce jater. Hodnoty Cmax a AUC daclatasvir (volné a vázané na proteiny) byly nižší v přítomnosti selhání jater ve srovnání s hodnotami těchto parametrů u zdravých dobrovolníků, ale tento pokles koncentrace nebyl klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávku léku měnit.
Starší pacienti se účastnili klinických studií (310 lidí bylo ve věku 65 let a starších a 20 osob ve věku 75 let a starších). Změny farmakokinetiky, stejně jako profily účinnosti a bezpečnosti léčiva u starších pacientů nebyly pozorovány.
Existují rozdíly v celkové clearance (CL / F) daclatasvir, zatímco CL / F u žen je nižší, ale tento rozdíl není klinicky významný.
Indikace
Léčba chronické hepatitidy C u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (včetně cirhózy) v následujících kombinacích léčiva daclatasvir:
- s asunaprevirem u pacientů s genotypem 1b hepatitidy A;
- s léky asunaprevir, peginterferon alfa a ribavirinem - pro pacienty s genotypem viru hepatitidy 1.
Formy propuštění
Tablety, potažené 30 mg a 60 mg.
Pokyny pro použití a režimy
Doporučený režim dávkování
Doporučená dávka léčiva Daclatasvir je 60 mg 1 krát denně, bez ohledu na to, zda je příjem psán. Lék by měl být používán v kombinaci s jinými léky. Doporučení pro dávkování jiných lékových schémat jsou uvedena v příslušných pokynech pro lékařské použití. Terapie se doporučuje u pacientů, kteří předtím nebyli léčeni chronickou hepatitidou C, stejně jako u pacientů s předchozím selháním léčby.
Doporučené léčebné režimy pro přípravek Daclatasvir, pokud se používá v dávce 60 mg jednou denně v rámci kombinované terapie: t
- Genotyp 1b - léky: daclatasvir + asunaprevir - délka léčby: 24 týdnů.
- Genotyp 1 - léky: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa a ribavirin - doba trvání terapie: 24 týdnů.
Možné režimy a trvání léčby antivirotiky pro chronickou hepatitidu v závislosti na genotypu:
Změna dávky a ukončení léčby
Po zahájení léčby se nedoporučuje změna dávky přípravku Daclatasvir. Chcete-li změnit dávku jiného léčebného režimu, musíte si přečíst příslušné pokyny pro lékařské použití. Je třeba se vyhnout přerušení léčby; je-li však nutné přerušit léčbu jakýmkoliv lékem z důvodu nežádoucích reakcí, které se vyskytly, užívání přípravku Daclatasvir jako monoterapie by nemělo být podáváno.
Během léčby je nutné sledovat virovou zátěž (množství HCV HCV v krvi pacienta). Pacienti s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby s nízkým stupněm pravděpodobnosti dosáhnou SVR a tato skupina pravděpodobně vyvine rezistenci. Ukončení léčby se doporučuje u pacientů s virologickým průlomem - zvýšení hladiny HCV RNA o více než 1 log10 z předchozí úrovně.
V případě vynechání další dávky přípravku Daclatasvir po dobu až 20 hodin by měl pacient užít lék co nejdříve a pokračovat v počátečním režimu. Pokud uplynulo více než 20 hodin od vynechání dávky z plánovaného času užívání léku, pacient by měl tuto dávku vynechat, další dávka by měla být užívána v souladu s počátečním léčebným režimem.
Pacienti se selháním ledvin
Změny dávek u pacientů s renální insuficiencí jakéhokoliv stupně nejsou nutné.
Pacienti se selháním jater
Změny dávek u pacientů s mírnou jaterní insuficiencí (třída A na stupnici Child-Pugh) nejsou nutné. Ve studiích s mírnou (třída A na stupnici Child-Pugh), střední (třída B na stupnici Child-Pugh) a závažnou (stupeň C na stupnici Child-Pugh) byly zjištěny žádné významné změny ve farmakokinetice léčiva. Účinnost a bezpečnost při dekompenzovaném selhání jater nebyla stanovena.
Silné inhibitory isoenzymového systému 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4)
Dávka přípravku Daclatasvir by měla být snížena na 30 mg 1krát denně, pokud je užívána současně se silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4 (užívejte 30 mg tabletu, 60 mg tabletu nerozmělněte). Současné použití silných a mírných inhibitorů izoenzymu CYP3A4 je kontraindikováno při použití režimů zahrnujících léčivo Sunwepra.
Střední induktory isoenzymu CYP3A4
Dávka přípravku Daclatasvir by měla být zvýšena na 90 mg 1krát denně (3 tablety po 30 mg nebo 1 tableta po 60 mg a 1 tableta po 30 mg) se současným použitím mírných induktorů izoenzymu CYP3A4. Současné použití mírných induktorů izoenzymu CYP3A4 je kontraindikováno při použití schémat, které zahrnují lék Sunvepra.
Vedlejší účinky
Daclatasvir se používá pouze jako součást kombinačních léčebných režimů. Před zahájením léčby byste měli být obeznámeni s vedlejšími účinky léčiv obsažených v léčebném režimu. Nežádoucí účinky (NLR) spojené s užíváním asunapreviru, peginterferonu alfa a ribavirinu jsou popsány v návodu k lékařskému použití těchto léčiv.
Bezpečnost daclatasvir byla hodnocena v 5 klinických studiích u pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří dostávali 60 mg léčiva Daclatasvir jednou denně v kombinaci s asunaprevirem a / nebo peginterferonem alfa a ribavirinem. Údaje o bezpečnosti použití jsou uvedeny níže pro léčebné režimy.
- bolest hlavy;
- průjem, zácpa;
- nevolnost, zvracení;
- únava;
- zvýšená ALT;
- zvýšit ACT;
- kožní vyrážka;
- pruritus;
- alopecie (alopecie);
- eosinofilie, trombocytopenie, anémie;
- horečka;
- malátnost;
- zimnice;
- nespavost;
- snížená chuť k jídlu;
- abdominální diskomfort;
- bolest v horní části břicha;
- stomatitida;
- nadýmání;
- zvýšený krevní tlak;
- bolesti kloubů;
- svalová ztuhlost;
- nazofaryngitida;
- bolest v orofarynxu;
- zvýšená aktivita gama globulin transferázy, alkalické fosfatázy, lipázy, hypoalbuminemie.
Daclatasvir v kombinaci s asunaprevirem, peginterferonem alfa a ribavirinem: t
- zvýšená únava;
- bolest hlavy;
- svědění;
- astenie;
- stav podobný chřipce;
- nespavost;
- anémie;
- vyrážka;
- alopecie;
- podrážděnost;
- nevolnost;
- suchá kůže;
- snížená chuť k jídlu;
- bolest svalů;
- horečka;
- kašel;
- dušnost;
- neutropenie, lymfopenie;
- průjem;
- bolesti kloubů.
Pokud se některá z uvedených instrukcí zhorší nebo si všimnete jakýchkoli jiných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v návodu, informujte svého lékaře.
Kontraindikace
- lék by neměl být používán jako monoterapie;
- přecitlivělost na daclatasvir a / nebo na kteroukoli pomocnou složku léčiva;
- v kombinaci se silnými induktory izoenzymu CYP3A4 (v důsledku nižší koncentrace daklatasvira krvi a snižovat účinnost), jako antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, oxkarbazepin), antibakteriální látky (rifampicin, rifabutin, rifapentim), systémové kortikosteroidy (GCS) ( dexamethason), bylinné přípravky (přípravky na bázi Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- současné užívání mírných induktorů izoenzymu CYP3A4 je kontraindikováno při použití režimů zahrnujících asunaprevir;
- v přítomnosti kontraindikací k užívání kombinovaných léčiv (asunaprevir a / nebo peginterferon alfa + ribavirin);
- deficience laktázy, intolerance laktózy, malabsorpce glukózy a galaktózy;
- těhotenství a kojení;
- do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyly studovány).
Vzhledem k tomu, že léčivo se používá jako kombinovaný režim, měla by být kombinovaná léčba používána s opatrností v podmínkách popsaných v návodu k použití každého léčiva, které je součástí režimu (asunaprevir a / nebo peginterferon alfa a ribavirin).
Bezpečnost kombinované terapie nebyla studována u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater, stejně jako u pacientů po transplantaci jater.
Kombinované užívání léčiva Daclatasvir s jinými léky může vést ke změnám v koncentraci jak Daclatasvir, tak účinných látek jiných léčiv.
Použití v průběhu březosti a laktace
Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie zahrnující těhotné ženy. Ve studiích na zvířatech s použitím daclatasvir v dávkách převyšujících doporučené terapeutické účinky (4,6 krát (krysy) a 16krát (králíci)) nebyl pozorován žádný negativní vliv na vývoj děložního plodu, zatímco ještě vyšší koncentrace léčiva (u 25 pacientů). (potkani) a 72krát (králíci) odhalili negativní účinky jak na matku, tak na plod. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby přípravkem Daclatasvir a do pěti týdnů po jejím ukončení používat účinné metody antikoncepce.
Použití kombinace Daclatasvir + Asunaprevir během těhotenství je kontraindikováno. Není známo, zda daclatasvir přechází do mateřského mléka. Daclatasvir pronikl do mateřského mléka kojících potkanů v koncentracích převyšujících plazmatické mateřské koncentrace 1,7-2krát, takže po dobu trvání léčby přípravkem Daclatasvir by mělo být kojení ukončeno.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Použití ribavirinu může způsobit malformace plodu, úmrtí plodu a potrat, proto je třeba při použití režimu léčby, který zahrnuje ribavirin, postupovat opatrně. Je nutné zabránit nástupu těhotenství jak u samotných pacientů, tak u žen, jejichž sexuální partneři dostávají indikovanou léčbu. Léčba ribavirinem by neměla být zahájena, dokud pacient není schopen nést dítě a jejich mužští sexuální partneři používají nejméně 2 účinné metody antikoncepce, které jsou nezbytné jak v průběhu léčby, tak po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě. kompletní. Během tohoto období je nutné provádět standardní těhotenské testy. Pokud používáte perorální kontraceptiva jako prevenci těhotenství, doporučuje se používat vysoké dávky perorálních kontraceptiv (obsahujících nejméně 30 µg ethinylestradiolu v kombinaci s norethindron acetátem / norethindronem).
Studie interferonů v pokusech na zvířatech byla spojena s abortními účinky, jejichž možnost u lidí nelze vyloučit. Proto by pacienti i jejich partneři měli při aplikaci terapie používat vhodnou antikoncepci.
Použití u dětí
Přípravek je kontraindikován u dětí a dospívajících do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyly studovány).
Zvláštní pokyny
Daclatasvir by neměl být používán jako monoterapie.
Z více než 2 000 pacientů zařazených do klinických studií s kombinační terapií s přípravkem Daclatasvir mělo 372 pacientů kompenzovanou cirhózu (třída A na stupnici Child-Pugh). U pacientů s kompenzovanou cirhózou a pacientů bez cirhózy nebyly žádné rozdíly v míře bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnost a účinnost přípravku Daclatasvir u pacientů s dekompenzovanou cirhózou nebyla stanovena. Není třeba měnit dávku přípravku Daclatasvir u pacientů se slabou (třída A na stupnici Child-Pugh), střední (třída B na stupnici Child-Pugh) nebo závažnou (třída C na stupnici Child-Pugh) abnormální jaterní funkce.
Bezpečnost a účinnost kombinované terapie s Daclatasvirem u pacientů s transplantovanými játry nebyla stanovena. Zkušenosti s použitím přípravku Daclatasvir po transplantaci jater jsou omezené.
Účinek daclatasviru na QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované studii u zdravých dobrovolníků. Jednorázové dávky 60 mg a 180 mg daclatasvir neměly klinicky významný účinek na QTc interval, korigovaný podle Frederickova vzorce (QTcF). Mezi zvýšenými koncentracemi daclatasvirů v plazmě a změnami QTc nebyl signifikantní vztah. Současně jedna dávka 180 mg daclatasvir odpovídá maximální očekávané plazmatické koncentraci léčiva v klinickém použití.
Použití léčiva pro léčbu chronické hepatitidy C u pacientů se souběžnou infekcí virem hepatitidy B nebo virem lidské imunodeficience nebylo studováno. Léčivo Daclatasvir obsahuje laktózu: 1 tableta 60 mg (denní dávka) obsahuje 115,50 mg laktosy.
Do 5 týdnů po ukončení léčby přípravkem Daclatasvir by měly být použity adekvátní metody antikoncepce.
Stojí za povšimnutí aktivní vývoj a zavedení čínské, egyptské a indické výroby Daclatasvir do výroby generik, aby se zvýšila cenová dostupnost tohoto léčivého přípravku, protože původní léky na bázi přípravku Daclatasvir mají velmi vysoké náklady na léčbu.
Byla studována kombinace daclatasvir a sofosbuvir: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg jednou denně po dobu 12 nebo 24 týdnů. U některých skupin pacienti také užívali ribavirin. V některých skupinách byla úvodní fáze užívání sofosbuviru, 7 dní.
- Pacienti s genotypy 1a a 1b, kteří dosud nebyli léčeni;
- Pacienti s genotypy 2 a 3, kteří dosud nebyli léčeni;
- Pacienti s genotypem 1, kteří selhali při trojité terapii (telaprevir nebo boceprevir v kombinaci s pegylovanými interferony a ribavirinem), mají 24 týdnů.
Výsledky výkonnosti:
- Pacienti s genotypem 1 - odpověď je 100%.
- Pacienti s genotypy 2 a 3 - od 86% do 100%.
- 100% pacientů z nezodpovědné skupiny pro trojitou terapii odpovědělo na léčbu daclatasvirem + sofosbuvirem.
Vliv na schopnost řídit vozidla, mechanismy
Studie možného dopadu užívání léčiva na schopnost řídit a pracovat s mechanismy nebyly provedeny. Pokud se u pacienta objeví závratě, zhoršená pozornost, nejasnost / snížená ostrost zraku, tyto nežádoucí příhody byly pozorovány při použití léčebného režimu s peginterferonem alfa), který může ovlivnit schopnost koncentrace, měl by se vyhnout řízením a mechanismům.
Interakce s léky
Vzhledem k tomu, že léčivo Daclatasvir se používá jako součást kombinovaných léčebných režimů, je nutné se seznámit s možnými interakcemi s každým z léčiv tohoto režimu. Při jmenování doprovodné léčby by se mělo postupovat podle nejkonzervativnějších doporučení.
Daclatasvir je substrátem izoenzymu CYP3A4, proto mohou střední a silné induktory izoenzymu CYP3A4 snížit hladinu daclatasvir v plazmě a terapeutický účinek daclatasvir. Silné inhibitory izoenzymu CYP3A4 mohou zvýšit sérovou koncentraci daclatasvir. Daclatasvir je také substrátem transportního P-glykoproteinu (P-gp), ale kombinované použití látek, které ovlivňují pouze vlastnosti P-gp (aniž by současně ovlivňovaly izoenzym CYP3A), nestačí k dosažení klinicky významného účinku na koncentraci daclatasvir v plazmě.
Daclatasvir je inhibitor P-gp, polypeptidu organického aniontového transportu (TPOA) 1B1 a 1B3 a proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP). Použití léčiva Daclatasvir může zvýšit systémové účinky léčiv, které jsou substráty P-glykoproteinu nebo transportního polypeptidu organických aniontů 1B1 / 1B3 nebo BCRP, které mohou zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a zvýšit nežádoucí účinky. Při použití daclatasvir a substrátů těchto izoenzymů / nosičů je třeba postupovat opatrně, zejména v případě úzkého terapeutického rozmezí těchto izoenzymů / nosičů.
Léky, jejichž užívání ve spojení s léčivem Daclatasvir je kontraindikováno:
- Antiepileptika (karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin)
- Antibakteriální látky (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glukokortikosteroidy (Dexamethason)
- Bylinné přípravky (přípravky Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Změny v dávce asunapreviru nejsou nutné.
Změny v dávce daclatasvir, peginterferonu alfa nebo ribavirinu nejsou nutné.
Změny v dávce daclatasvir a simeprevir nejsou nutné.
Změny v dávce daclatasvir a sofosbuvir nejsou nutné.
Dávka daclatasvir by měla být snížena na 30 mg 1krát denně při současném podávání atazanaviru / ritonaviru nebo jiných silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4.
Dávka daclatasvir by měla být snížena na 30 mg 1krát denně při současném podávání bocepreviru nebo jiných silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4.
Změna dávky daclatasvir a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) není nutná.
Dávka daclatasvir by měla být zvýšena na 90 mg 1krát denně při současném podávání efavirenzu nebo jiných mírných induktorů izoenzymu CYP3A4.
Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje společné užívání léčiva Daclatasvir a etravirinu nebo nevirapinu.
Změna dávky daclatasvir a rilpivirinu není nutná.
Změna dávky inhibitorů daclatasvir a integrázy není nutná.
Změna dávky daclatasvir a enfuvirtidu není nutná.
Změna dávky daclatasvir a maraviroku není nutná.
Dávka léčiva daclatasvir by měla být snížena na 30 mg 1krát denně při současném podávání kobicistatu nebo jiných silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4.
Dávka daclatasvir by měla být pravděpodobně snížena na 30 mg 1krát denně při současném podávání klarithromycinu, telithromycinu nebo jiných silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4.
Kombinované použití léčiva Daclatasvir a erythromycinu může vést ke zvýšení koncentrace daclatasvir.
Změny v dávce daclatasvir a azithromycinu nebo ciprofloxacinu nejsou nutné.
U pacientů užívajících dabigatranetexilát nebo jiné substráty P-gp s úzkým terapeutickým rozsahem se doporučuje pečlivé sledování bezpečnosti použití na začátku používání režimů Daclatasvir.
Změny v dávce daclatasvir a warfarinu nejsou nutné.
Změny v dávce daclatasvir a escitalopramu nejsou nutné.
Dávka přípravku daclatasvir by měla být snížena na 30 mg 1krát denně při současném podávání ketokonazolu nebo jiných silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4.
Potlačení P-gp daclatasvirem Digoxin a další substráty P-gp s úzkým terapeutickým rozsahem by měly být používány s opatrností při použití ve spojení s daclatasvirem. Je nutné předepsat nejnižší dávku digoxinu a sledovat hladinu digoxinu v krevní plazmě. Pro dosažení požadovaného terapeutického účinku by měla být použita titrace dávky.
Použití přípravku Daclatasvir spolu s blokátory "pomalých" vápníkových kanálů může vést ke zvýšení koncentrace daclatasvir v krevní plazmě. Tyto kombinace musí být používány s opatrností.
Použití léčiva Daclatasvir spolu s léčivem verapamilem může vést ke zvýšení koncentrace daclatasvir v krevní plazmě. Tyto kombinace musí být používány s opatrností.
Změny v dávce daclatasvir a cyklosporinu nejsou nutné.
Změny v dávce daclatasvir a imunosupresiv nejsou nutné.
Při použití Daclatasvir a Rosuvastatinu nebo jiných substrátů OATP1B1, OATP1B3 a BCRP je třeba postupovat opatrně. Zvýšení plazmatické koncentrace statinů se očekává v důsledku inhibice OATP1B1 a / nebo BCRP s daclatasvirem.
Změny v dávce daclatasvir a buprenorfinu nejsou nutné.
Analogy léčiva Daclatasvir
Strukturní analogy účinné látky:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analogy na léčebném účinku (prostředky na léčbu chronické hepatitidy C):
- Algeron;
- Altevir;
- Alfarona;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Lifferon;
- Ledipasvir;
- Molixan;
- Neovir;
- Pegasys;
- Peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Medunův ribavirin;
- Ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- Sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Cykloferon.
Natdak s Daclatasvirem pro hepatitidu C
Natdak je léčivý přípravek, který obsahuje účinnou složku Daclatasvir a používá se k léčbě hepatitidy C. Tento článek obsahuje informace o návodu k použití tohoto léku, indikacích a kontraindikacích jeho použití, popisuje možné vedlejší účinky, hodnocení lékařů a pacientů o tomto nástroji, cenu, kde si můžete koupit lék.
Daclatasvir jako součást léku Nathak
Daclatasvir blokuje množení viru HCV a jeho šíření z postižených jaterních buněk v celém těle, čímž zabraňuje poškození zdravých buněk. Tato vlastnost umožňuje použití léků s Daclatasvirem k léčbě hepatitidy C. Kromě původních antivirotik se používají také generika, jejichž náklady jsou mnohem nižší.
Přejděte na webovou stránku dodavatele
Cena a kde koupit Daclatasvir
Cena, za kterou si můžete koupit Daclatasvir, závisí na výrobci léků, do kterých je zařazen. Optimální cenou a kvalitou jsou indické léky Daclatasvir.
Tuto součást můžete zakoupit jako součást přípravy Natdac, nebo samostatně. Jedno balení obsahuje 28 tablet po 60 mg. Pro minimální průběh léčby je zapotřebí 80 tablet. Léky si můžete koupit v lékárně nebo na oficiálních stránkách, které ji dodávají přímo z Indie. K tomu musíte nejprve objednat Daclatasvir.
Daclatasvir je často předepisován společně se Sofosbuvirem. Po vyplnění žádosti na webu je manažer kontaktován s kupujícím, aby objasnil podrobnosti o zásilce. Dodávka se provádí v souladu s normami přepravy: lék je zapečetěn v tepelném obalu, aby se zachovaly jeho vlastnosti. To je 100% záruka, že zákazník obdrží kvalitní výrobek.
Kolik je Daclatasvir
Jak je vidět z tabulky, náklady na Daclatasvir pro 1 balení 28 tablet se liší v závislosti na výrobci, cena původního léku je vyšší než u generik.
Ceny Sofosbuvir
- Moskva - 7 600 p.
- Petrohrad - 7 600 s.
- Krasnojarsk - 7 600 s.
- Samara - 7 600 p.
- Ukrajina, Kyjev - 3 150 UAH.
- Ukrajina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Bělorusko, Minsk - 215 bílá. Třít.
- Indie - 370 dolarů
Pokud znáte náklady na 1 balíček, je snadné spočítat potřebné finanční prostředky na celý průběh léčby (minimální doba užívání tablet je 80 dní, podle indikací, doba trvání léčby může být zvýšena).
Přejděte na webovou stránku dodavatele
Lékaři recenze o Daclatasvir
Recenze lékařů, kteří předepisovali tento přípravek svým pacientům, hovoří o účinnosti léčby přípravkem Daclatasvir.
Více než 20 let pracuji v oddělení hepatitidy v nemocnici infekčních nemocí. Nejlepšího účinku v boji proti hepatitidě C lze dosáhnout léčbou přípravkem Daclatasvir společně se Sofosbuvirem. Tato kombinace léčiv je optimální s minimálním množstvím vedlejších účinků. Pomocí takového schématu terapie je možné zlepšit kvalitu života pacientů a oddálit rozvoj závažných komplikací hepatitidy C, jako je cirhóza jater, ascites.
Galina Timofeevna, lékařka specializovaná na virová onemocnění
Daclatasvir 60 mg - účinný antivirotik užívaný při léčbě hepatitidy C. Cena léku závisí na složení (kombinované prostředky jsou dražší) a země původu. Nejvíce možností rozpočtu jsou léky vyráběné v Indii. Jedním z nich je Natdac Daclatasvir. Po průběhu užívání tohoto léku přestane být HCV virus detekován v krevních testech. Je to lepší, než jakékoli hodnocení potvrzuje účinnost nástroje. Během léčby je nutné striktně dodržovat návod k použití a doporučení odborníků.
Olga Adamovna, hepatolog (terapeut)
Hodnocení pacienta Daclatasvir
Recenze pacientů, kteří podstoupili léčbu přípravkem Daclatasvir, potvrzují vysokou antivirovou aktivitu léčiva. Seznámíme se s některými z nich.
V mládí, často nemyslíte na následky, začnete přemýšlet s hlavou jen po hromu tleskat. Po armádě jsem se dostal do společnosti drogově závislých. Myslel jsem si, že by se nic nestalo, kdybych několikrát podal injekci spolu s každým. O rok později, když jsem podstoupil lékařskou prohlídku na klinice, jsem se dozvěděl, že jsem onemocněl hepatitidou C. Začaly dlouhé cesty do lékařů a nemocnic. Po injekcích, pokaždé, když se hrozně třásl, teplota stoupala, pak se objevila rezistence na interferon.
Byl přenesen do tablet obsahujících Daclatasvir. Zpočátku jsem byl podezřelý z nové schůzky, ale po přečtení recenzí ostatních pacientů, kteří již podstoupili léčbu tímto lékem, jsem si uvědomil, že to je to, co teď potřebuji. Tolerance tablet je mnohem lepší než injekce s interferonem. Pro přijetí léčba nevyžaduje hospitalizaci. Brzy budu testován znovu. Opravdu doufám, že se obsah viru v krvi pod vlivem terapie sníží.
Oleg, 38, Voroněž
Když jsem dostal hepatitidu C, byl jsem předepsán Daclatasvir. V návodu jsem četl, že lék má antivirový účinek, to znamená, že ovlivňuje samotnou příčinu onemocnění. Před a po absolvování kurzu jsem byl vyšetřen, abych stanovil hladinu viru v krvi. V testech po léčbě se množství viru snížilo pětkrát. Jsem s tímto výsledkem velmi spokojen.
Elena, 25 let, Petrohrad
Byl jsem zaznamenán v místnosti s hepatitidou, byly předepsány tablety přípravku Daclatasvir. Za cenu léků jsem začal hledat na internetu. Jak se ukázalo, nejnižší náklady indické léky s Daclatasvir: to je Natdac, Hepcinat. Po konzultaci s lékařem jsem se dozvěděl o vysoké účinnosti těchto přípravků. Náklady na léčbu mě stála mnohem méně než u těch pacientů, kteří se rozhodli koupit originální lék. Testy, které jsem dal před a po průběhu léčby, opět potvrdily účinnost těchto léků.
Sergej, 30 let, Moskva
Návod k použití Daclatasvir
Návod k použití přípravku Daclatasvir jsou podrobné indikace a kontraindikace pro přijetí, pravidla a trvání léčby, je indikováno složení přípravku.
V balíčku s původní medicínou Natdac musí jít instrukce v ruštině. Pravidla pro podávání žádostí jsou také uvedena na oficiálních stránkách. Jeden z nejúčinnějších a nejběžnějších léčebných režimů: Daclatasvir a Sofosbuvir.
V návaznosti na tento pokyn se lék užívá perorálně, bez mletí, s malým množstvím tekutiny. Denní dávka není rozdělena, spotřebovává se okamžitě - najednou. Přípravek musíte užívat současně, během jídla nebo po jídle.
Denní dávka - 60 mg, její přebytek není povolen. Pokud pacient není jistý, zda pil pilulky nebo ne, pak je lepší přeskočit metodu, než použít dvojnásobek množství léku. V některých případech je možné snížení dávky. Starší věk není indikací pro snížení dávky. Délka léčby hepatitidou je určena lékařem, v průměru je to 3-6 měsíců.
Kontraindikace
Před zahájením léčby hepatitidy A by měl pacient informovat lékaře o výskytu kontraindikací.
Příjem Daklatasvira kontraindikován v následujících případech:
- Věk je mladší než 18 let, protože nebyly provedeny žádné studie o bezpečnosti užívání tohoto přípravku u pacientů této skupiny.
- Hypersenzitivita na složky léčiva, včetně laktózy.
- Nesení dítěte a kojení. Ukázalo se, že účinná látka léčiva je schopna proniknout do mateřského mléka.
Po dobu léčby a měsíc po jejím skončení by měli být manžeři chráněni před početím, aby se zabránilo možným negativním účinkům léku na plod.
Vedlejší účinky
Frekvence nežádoucích účinků přípravku Daclatasvir závisí na kombinaci, s jakou se užívá.
Recepce společně se Sofosbuvirem může vést k následujícím jevům:
- bolest hlavy, slabost, malátnost - pozorováno v 10% případů;
- gastrointestinální poruchy (průjem, zácpa);
- bolesti v kloubech, svalech;
- suchá kůže;
- poruchy spánku, podrážděnost, psycho-emoční labilita;
- anémie.
Účinek přípravku Daclatasvir na tělo
Daclatasvir inhibuje nestrukturní protein NS5A, inhibuje takové životně důležité procesy viru jako replikaci a sestavení. To vysvětluje vysokou antivirovou aktivitu léčiva. Nástroj je účinný při léčbě hepatitidy C jakéhokoliv genotypu.
Daclatasvir je součástí léčiva Natdac. Nejúčinnější je jeho použití v kombinaci s přípravkem Sofosbuvir, Ribavirin. Taková kombinace umožňuje snížit obsah viru HCV v těle i při formách rezistentních na interferon. V průběhu léčby je nutné si přečíst návod k léku a přísně jej dodržovat.
Složení
Složení léčiva Daclatasvir zahrnuje 60 mg účinné látky, potažené. Poskytuje antivirovou akci. Jedna tableta obsahuje pomocné složky: oxid křemičitý, stearát hořečnatý, celulózu, kroskarmelosu sodného. Kromě přípravku Daclatasvir existují kombinované přípravky obsahující další složky.
Analogy
Původní Daclatasvir byl vynalezen v Americe. Nevýhodou léčiva byla jeho vysoká cena. Nyní existují analogy, které jsou identické ve složení a účincích. Jejich cena je mnohem nižší a účinnost je srovnatelná s původní. Generics, které obsahují Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Také se nazývají strukturní analogy.
Další antivirotikum používané k léčbě hepatitidy v Rusku je Sofosbuvir. Jeho protějšek je indická droga Sovaldi.
Pro léčbu hepatitidy B použijte Ribavirin, Ledispavir, interferon. U moderních léků se používá kombinace těchto složek. Jedná se o Ledifos obsahující Sofosbuvir a Ledispavir; Hepcinat sestávající z Sofosbuvir a Daclatasvir.
Antivirová činidla používaná pro léčbu hepatitidy, ale ne Daclatasvir, ale jiné složky, se nazývají protějšky pro terapeutické účinky.
Instrukce daclatasvir v ruštině
Sofosbuvir - návod k účinnému užívání léčiva
Hlavní výhody používání sofosbuvir jsou vysoká účinnost - asi 97%, stejně jako absence vedlejších účinků. Dodržování pokynů - klíč k úspěchu léčby!
Sofosbuvir, na rozdíl od léků třetí generace - interferon, působí přímo na samotný virus a nemění chemické složení krve.
Lék je k dispozici v tabletkách. V jedné bance je 28 kusů. Je důležité užívat jednu tabletu každý den ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami by měl být 24 hodin. Doba trvání sofosbuviru je 12 nebo 24 týdnů v závislosti na stupni poškození jater (fibróza). V době léčby by měl být vyloučen grapefruit, ostropestřec, třezalka, rifampicin a antidepresiva, fenobarbital (Corvalol atd.), Léky, které ovlivňují vstřebávání léků v žaludku, musí být přeneseny o 2 až 4 hodiny později po léčbě. Během dne musíte vypít alespoň 2 litry čisté vody. Čaj a soda atd. není součástí těchto 2 litrů. Voda je potřebná ke snížení intoxikace organismu produkty rozkladu viru a léků. Přípravek Sofosbuvir a daclatasvir by se měly používat současně s jídlem, čímž se uvolní žaludek. Tablety jsou velmi hořké, takže je lepší je nekousat. Je také nemožné pít s mlékem. Omyjte velkým množstvím vody.
Sovaldi (Sovaldi) návod k použití
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamika. Mechanismus působení
ANTI-VIRUSOVÁ AKTIVITA
Ve studiích používajících HCV replikony byly hodnoty efektivní koncentrace (EC50) sofosbuviru oproti replikonům genotypů 1a, 1b v plné délce. 2a, 3a a 4a byly 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 umol, respektive, a hodnoty EC50 sofosbuviru proti chimérickým replikónům genotypu lb, nesoucí sekvence NS5B genotypů 2b, 5a nebo 6a, byly 0,014 - 0,015 μmol. Průměrný EC50 ± SD fosfofubir pro chimérické replikony nesoucí sekvence NS5B z klinických izolátů byl 0,068 ± 0,024 μmol pro genotyp 1a; 0,11 ± 0,029 μmol pro genotyp 1b; 0,035 ± 0,018 μmol pro genotyp 2 a 0,085 ± 0,034 μmol pro genotyp Za.
Invazivní antivirová aktivita sofosbuviru s ohledem na méně často se vyskytující genotypy 4, 5 a 6 byla podobná jako u genotypů 1, 2 a 3. U antivirové aktivity sofosbuviru v přítomnosti 40% lidského séra nebyla pozorována žádná významná změna.
Rezistence buněčné kultury
Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s primární mutací S282T v NS5B ve všech studovaných genotypech HCV replikónů (lb, 2a, 2b, Za, 4a, 5a a 6a). Místně řízená mutageneze potvrdila, že S282T mutace v replikkonech 8 genotypů je zodpovědná za snížení citlivosti na sofosbuvir faktorem 2–18 a snížení replikační schopnosti viru o 89-99% ve srovnání s odpovídajícím divokým typem viru.
Rekombinantní NS5B polymeráza z genotypů lb, 2a, Za a 4a, exprimující substituci S282T, prokázala sníženou citlivost na aktivní metabolit sofosbuvir (GS-461203) ve srovnání s podobnými polymerázami divokého typu.
V klinických studiích
Z 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir v rámci klinických studií (CI), bylo 226 pacientů vybráno pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání nebo včasného ukončení studie a koncentrace HCV RNA> 1 000 IU / ml.
Srovnání s výchozími hodnotami bylo odhadnuto u 225 z 226 pacientů na sekvenční změny v NS5B a data z hlubokého sekvenování (prahová hodnota analýzy 1%) byla získána z 221 těchto pacientů. Mutace S282T, která je zodpovědná za rezistenci na sofosbuvir, nebyla u žádného z těchto pacientů detekována metodou hlubokého sekvenování ani sekvenováním populace. Mutace S282Tv NS5B byla detekována u jediného pacienta, který obdržel monoterapii Sovaldi. Mutace S282T se vrátila k divokému typu v průběhu následujících 8 týdnů a 12 týdnů po ukončení terapie nebyla stanovena hlubokým sekvenováním.
Dvě mutace NS5B, L159F a V321A byly identifikovány ve vzorcích několika pacientů s HCV genotypem 3 během období recidivy po ukončení léčby v rámci CI. U izolátů pacientů s takovými mutacemi nebyly zjištěny žádné změny v citlivosti fenotypu na sofosbuvir nebo ribavirin. Kromě toho byly mutace S282R a L320F stanoveny hlubokým sekvenováním v průběhu léčby u pacienta s částečnou odpovědí na terapii před transplantací.
Klinický význam těchto údajů není znám. Vliv polymorfizmů zdroje HCV na účinnost léčby Při analýze účinků výchozích polymorfismů na výsledek léčby nebyl zjištěn statisticky významný vztah mezi přítomností jakékoli počáteční varianty NS5BHG (mutace S282T) a účinností léčby.
Křížová odolnost
HCV replikony exprimující S282T mutaci zodpovědnou za rezistenci na sofosbuvir. byly zcela citlivé na jiné třídy léků proti hepatitidě C. Sofosbuvir zůstal aktivní proti virům s mutacemi L159F a L320F v genu pro polymerázu NS5B asociovaným s rezistencí na jiné inhibitory nukleosidů. Sofosbuvir si plně zachoval svou aktivitu proti mutacím spojeným s rezistencí k jiným přímo působícím antivirotikům s různými mechanismy působení, jako jsou nenukleosidové inhibitory NS5B polymerázy, inhibitory NS3 proteázy a inhibitory NS5A.
Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích zahrnujících 1568 pacientů ve věku od 19 do 77 let s chronickou hepatitidou C (CHC) způsobenou viry genotypu 1 až 6.
Děti
FARMACOKINETIKA
SUKCE
Po perorálním podání byl sofosbuvir rychle absorbován a jeho maximální koncentrace (Cmax) v krevní plazmě byla dosažena za 0,5–2 hodiny bez ohledu na velikost užité dávky. Inaktivní metabolit Cmax (GS-331007) v krevní plazmě byl dosažen 2-4 hodiny po užití léku.
Podle výsledků populační analýzy farmakokinetických údajů u pacientů s genotypy 1 až 6 HCV byla plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC0-24) sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) v rovnovážném stavu 1010 ng * h / ml a 7200 ng * h / ml. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky byl AUC0-24 sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) u pacientů s chronickou hepatitidou C o 57% vyšší a 39% nižší.
Užívání jedné dávky sofosbuviru se standardizovanou dietou s vysokým obsahem tuku zpomalilo rychlost absorpce sofosbuviru. Úplnost absorpce sofosbuviru vzrostla asi 1,8 krát, s mírným účinkem na Сmax. Konzumace potravin s vysokým obsahem tuku neovlivnila expozici neaktivního metabolitu (GS-331007).
DISTRIBUCE
Sofosbuvir není substrátem jaterních transportérů, včetně aniontového transportního polypeptidu (OATP) 1B1 nebo 1B3. Inaktivní metabolit (GS-331007), který je vystaven aktivní sekreci renálními tubuly, není ani substrátem, ani inhibitorem renálních transportérů, včetně nosiče organických aniontů (OAT) 1 nebo 3, ani nosičem organických kationtů (OCT) 2, proteinů vícečetné rezistence (MRP2)., glykoprotein P, protein rezistentní na rakovinu prsu (BCRP) nebo transferový protein MATE1.
Přibližně 85% sofosbuvir se váže na lidské plazmatické proteiny (data ex vivo) a vazba nezávisí na koncentraci léčiva v rozmezí 1-20 ug / ml. Inaktivní metabolit (GS-331007) je minimálně vázán na lidské plazmatické proteiny. Po jednorázové dávce 400 mg [14C] -sofosbuviru zdravými dobrovolníky je poměr 14C radioaktivity v krvi / plazmě přibližně 0,7.
METABOLISMUS
Sofosbuvir je extenzivně metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního analogu nukleosidu (uridin) trifosfátu (GS-461203). Metoda metabolické aktivace zahrnuje sekvenční hydrolýzu molekuly karboxylesterázy s katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpením fosforamidátového nukleotidu vázajícího proteinu 1 s histidinovými triádami (H1NT1), po němž následuje fosforylace nukleotidem biosyntézou pyrimidinu.
Defosforylace vede k tvorbě nukleosidového inaktivního (> 90%) metabolitu, který nemůže být kompletně re-fosforylován a nemá žádnou aktivitu proti HCV in vitro Sulfosubvir a neaktivní metabolit (GS-331007) nejsou ani substráty ani inhibitory isoenzymů UGT1A1 nebo CYP33 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C] -sofosbuviru byla systémová expozice sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) přibližně 4%, resp.> 90%, systémové expozice materiálu souvisejícího s léčivem (součet AUCofosbuviru a jeho metabolitů). korekce molekulové hmotnosti).
Odstranění
Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C] -sofosbuviru byla průměrná celková clearance radioaktivní dávky vyšší než 92%, přičemž přibližně 80%, 14% a 2,5% bylo eliminováno ledvinami, střevy a plícemi. Většina dávek sofosbuviru vylučovaných ledvinami byla inaktivním metabolitem (GS-331007) (78%), zatímco 3,5% bylo vyloučeno jako sofosbuvir. Tyto údaje ukazují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace inaktivního metabolitu (GS-331007) s převážně aktivní sekrecí. Průměrný poločas sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) je 0,4 hodiny a 27 hodin.
Bylo zjištěno, že při užívání nalačno, sofosbuvir v dávkách od 200 mg do 400 mg AUCofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) je téměř úměrný dávce.
Farmakokinetika ve speciálních skupinách pacientů
Děti
Farmakokinetické parametry sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) u dětí nebyly stanoveny.
Starší pacienti
U pacientů s chronickou hepatitidou C bylo prokázáno, že ve věku od 19 do 75 let nemá věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007). V rámci CI byla míra odpovědi u pacientů ve věku 65 let a starších au mladých pacientů podobná.
Pohlaví a závod
Ve farmakokinetických parametrech sofosbuviru a neaktivního metabolitu nejsou klinicky významné rozdíly v závislosti na pohlaví a rase pacientů. Selhání ledvin Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu, CK,> 80 ml / min) neinfikovaná HCV, mírná, středně závažná a závažná závažnost selhání ledvin byla AUCo-infofosbuvir vyšší, resp. O 61%, 107%. a 171%, aAUCoinf inaktivní metabolit (GS-331007) byl vyšší o 55%, 88% a 451%.
U pacientů s chronickým selháním ledvin (CRF) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byl AUCo-infofosbuvir o 28% vyšší, pokud byl sofosbuvir užíván 1 hodinu před hemodialýzou a o 60% vyšší, pokud byl sofosbuvir užíván 1 hodinu po hemodialýze. Inaktivní metabolit AUCo-inf (GS-331007) u pacientů s chronickým selháním ledvin nelze spolehlivě určit.
Údaje však ukazují nejméně desetinásobné a 20násobné zvýšení expozice inaktivního metabolitu (GS-331007) u pacientů s CRF při užívání sofosbuviru 1 hodinu před hemodialýzou nebo při užívání sofosbuviru 1 hodinu po hemodialýze ve srovnání s pacienty. s normální funkcí ledvin. Hlavní neaktivní metabolit (GS-331007) lze účinně odstranit hemodialýzou (clearance je přibližně 53%).
Po 4hodinovém hemodialýze se přibližně 18% přijaté dávky léku vyloučí. Pacienti s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí nemusí měnit dávku léku. Bezpečnost sofosbuviru nebyla hodnocena u pacientů s těžkou renální insuficiencí au pacientů s terminálním onemocněním ledvin (viz body „Dávkování a podávání“ a „Kontraindikace“).