Hepatotoxické léky: starat se o játra!

Játra hrají roli filtru v lidském těle, přičemž na sebe berou úniky vnějších faktorů agrese a zátěž na syntézu - rozpad biologicky aktivních látek. Stabilně intenzivní rytmus práce s dodatečnou zátěží na dovolené, hojnost cizorodých látek a látek, multifunkčnost tohoto orgánu samotného depletuje hepatocyty. Někdy jsme však sami sebe nevyhnutelně vystavovali naše játra toxickým látkám, jejichž jméno je drogy. Jaké léky mají nejsilnější hepatotoxický účinek a co jejich použití vede, se naučili MedAboutMe.

Dvousložkové léky: antibiotika, NSAID a dokonce vitamíny

Samozřejmě, nikdo nebere léky specificky, aby způsobil poškození jater. A ještě více tak lékaři na tento účel nepředepisují léky. Indikace pro použití hepatotoxických léků jsou obvykle přísně odůvodněné. To může být infekce, autoimunitní proces, patologie kardiovaskulárního systému nebo výrazný syndrom bolesti.

Po podrobném objektivním studiu, analýze laboratorních parametrů a pečlivém vyšetření dávek stanoví lékař proveditelnost užívání léků s toxickým účinkem na játra. To je důvod, proč je tak důležité zmínit všechny související a předchozí nemoci, zejména pokud již hepatobiliární systém trpěl dříve.

Ze stejného důvodu je důležité vědět, které léky jsou vůči játrům nejagresivnější.

Isoniazid, rifampicin, streptomycin a ethambutol mají výrazný zhoubný účinek na játra a předepisování několika léků najednou, jak vyžaduje protokoly o léčbě tuberkulózy, vážně zhoršuje stav „filtru“.

Antibiotika:

Peniciliny. Významnými zástupci penicilinové skupiny léčiv, které mají nejvýraznější hepatotoxické účinky, jsou oxacilin a amoxicilin. Škodlivý účinek na játra je předepsán v návodu pro oxacilin, nicméně stojí za zmínku, že při přísném dodržování dávkování se vedlejší účinky vyskytují vzácně. Průměrná denní dávka léčiva je 3 g a přímý hepatotoxický účinek se vyskytuje při 5-6 g / den.
Aztreonam, antimikrobiální léčivo monobaktamové skupiny. Hepatitida je jedním z jejích vedlejších účinků.
Tetracykliny. Všechny léky v této skupině mají negativní vliv na játra. Mohou způsobit poškození jater různého stupně závažnosti, počínaje malými změnami v buňkách, končící jejich nekrózou.
Makrolidy. Ve srovnání s výše uvedenými skupinami antimikrobiálních činidel makrolidy zřídka infikují játra, a přesto nežádoucí účinky léčiv v této skupině zahrnují cholestatickou hepatitidu. Klasickým příkladem poškození jater je toxická hepatitida při užívání erytromycinu.

Salicyláty

Tato skupina zahrnuje lék, který je často a nekontrolovatelně používán v každodenním životě jako lék na horečku, bolesti hlavy a dokonce jako další přísada konzervace. To je vše známé aspirinem. Další drogy ze skupiny salicylátů se používají méně: citramon a askofen. Podle studií více než polovina pacientů, kteří dostávali 2 g léků z této skupiny denně, ukázala vývoj oblastí nekrózy v játrech. Pro Vaši informaci: standardní tableta citramony obsahuje asi 250 mg kyseliny acetylsalicylové; Ascofen tableta obsahuje asi 200 mg salicylátů a aspirin je dostupný v dávkových formách 100 a 500 mg.

Nesteroidní protizánětlivé léky.

Navzdory skutečnosti, že salicyláty patří také k protizánětlivým léčivům, je účinek diklofenaku, nimesulidu a léků coxibu (celekoxibu, rofekoxibu) na játra posuzován odděleně. Stupeň poškození jater se liší od asymptomatického zvýšení specifických jaterních enzymů až po fulminantní (fulminantní) selhání jater. Zvláštní pozornost si zaslouží paracetamol: polovina případů fulminantní formy selhání jater je provokována užíváním této konkrétní drogy. Pro jeho vývoj je dostatek 10-20 g paracetamolu (jedna tableta obsahuje od 200 do 500 mg účinné látky).

Zvláště nebezpečné léky pro orální podání, tj. Pilulky. Častěji užívání anabolických látek vede k cholestatické hepatitidě, i když se vyskytly případy nekrotických změn v játrech.

Patří mezi ně dobře známé léky proti ženám a léky na léčbu komplikací po užívání antibiotik: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericin B.

Opět o ženách: jak estrogen, tak progesteron při perorálním podání může způsobit cholestatickou hepatitidu.

Kardiovaskulární léčiva:

Blokátory vápníku - nifedipin, verapamil.
Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (enalapril, kaptopril).
Antiarytmika - prokainamid, amiodaron.

Statiny.

Léky, které ovlivňují lipidový profil, po 2-4 týdnech od začátku podání vyvolávají zvýšení aktivity specifických jaterních enzymů.

Pokud není dodržen režim příjmu nebo je narušen hepatobiliární systém, mají tyto vitaminy také toxický účinek na orgán.

Problematika hepatotoxicity antibakteriálních léčiv z pohledu moderní medicíny

Léčivé léze jater jsou skutečným problémem hepatologie a kliniky vnitřních onemocnění obecně. Tato škoda je způsobena více než tisícem drog užívaných v západoevropských zemích. Ty představují 2–5% všech hospitalizací pro žloutenku a 10–20% pro rozvoj fulminantní jaterní insuficience (M. Russo et al., 2004).

V západní Evropě tvoří akutní léčivá hepatitida (OLG) 15–20% fulminantní hepatitidy, v Japonsku 10%, v Rusku 5% nebo méně (A.I. Khazanov, 2007). Poměr akutní virové hepatitidy a OLG je 4-6: 1.
Bylo zjištěno, že u 20% pacientů s HFH se žloutenkou existuje riziko vzniku fulminantní formy hepatitidy (D. Larrey, 2000). V současné době má 30–40% lidí s touto patologií kombinované etiologické faktory (poškození léků-virů, léků a alkoholu) a monoetiologické OLG jsou méně a méně diagnostikovány.
Drogová hepatitida se vyvíjí hlavně v souvislosti s patologickými změnami v játrech, v důsledku vysokých denních a průběžných dávek užívaných léků a polyfragmat.

Léčivé léze jater na pozadí užívání antibiotik
Problém lékové hepatotoxicity získal zvláštní naléhavost v XXI století. - éra rozsáhlých a ne vždy oprávněných z hlediska lékařských indikací používání antibiotik.
Mechanismus účinku léků na játra není stejný: některé léky mohou být antigeny; jiní, chemicky aktivní látky, interagují s proteiny a přeměňují se z haptenů na plnohodnotné antigeny; Některé látky mohou sloužit jako protoplazmatické jedy. Některé léky tak mají přímý hepatotoxický účinek, jiné zprostředkované.
Metabolismus léčiv se provádí ve dvou stupních.
Stupeň I jaterní biotransformace - metabolity léků jsou hepatotoxičtější než samotné léky. Biotransformace je způsobena oxidačními procesy, které jsou spojeny s mikrosomální frakcí cytochromu P450 a mitochondriálních enzymů.
Druhou fází jaterní biotransformace je vazba metabolitů léčiva první fáze s různými substráty (glutathion, sulfát, glukuronidy), které je neutralizují. Tvořené sloučeniny se vylučují žlučí a močí.
Akutní léčebné poškození jater se může vyskytovat jako čisté formy podobné hepatitidě, stejně jako ve formě cholestatického onemocnění a jejich kombinací. Ve většině případů anikterní varianty je hepatitida vyvolaná léčivem asymptomatická.

Klasifikace toxického poškození jater podle ICD-10
Na 71. Toxické poškození jater.
K 71,0. Toxické poškození jater s cholestázou.
Podle 71.1. Toxické poškození jater s nekrózou jater.
Do 71.2. Toxické poškození jater, vyskytující se u typu akutní hepatitidy.
Do 71.3. Toxické poškození jater jako chronické perzistující hepatitidy.
Do 71.4. Toxické poškození jater jako chronická lobulární hepatitida.
Do 71,5. Toxické poškození jater, které se vyskytuje u typu chronické aktivní hepatitidy.
Do 71,6. Toxické poškození jater s obrazem hepatitidy, nezařazené jinde.
Do 71.7. Toxické poškození jater s fibrózou a cirhózou jater.
Do 71.8. Toxické poškození jater s obrazem jiných poruch jater.
K 71,9. Toxické poškození jater, blíže neurčené.

V závislosti na stupni zvýšení aktivity ALT a alkalické fosfatázy (alkalické fosfatázy) existují tři typy lékových lézí jater (Tabulka 1).
Měly by být identifikovány rizikové faktory pro poškození jater vyvolané léčivem, které předurčují možnou očekávanou hepatotoxicitu, zejména s ohledem na kombinovanou farmakoterapii (Tabulka 2).
Vedlejší účinky použití antibiotik a antimikrobiálních činidel jsou dobře studovány (tabulka 3).
Při podávání erythromycinu se může hepatotoxická reakce cholestatického typu vyvinout během 1-4 týdnů po podání léčiva a projevuje se bolestí v pravém hypochondriu, horečkou, svěděním a žloutenkou. Jsou detekovány eozinofilie a atypické lymfocyty. Morfologicky jsou stanoveny cholestázy, poškození hepatocytů a acidofilních těl. Stěny žlučovodů jsou infiltrovány leukocyty a eosinofily (S. Sherlock, J. Dooley, 2002).
V klinickém aspektu studie vedlejších účinků je důležité sledování pacientů užívajících isoniazid. Vysoká incidence subklinického poškození jater (12–20%) může být považována za znak izoniazidové hepatotoxicity. Zvýšená aktivita transamináz je pozorována během prvních 8 týdnů, což je klinicky asymptomatické. Podávání léčiva vyžaduje stanovení aktivity transaminázy před a 4 týdny po zahájení léčby. V případě zvýšené aktivity enzymů cytolýzy se testy opakují v intervalech jednoho týdne a při dalším zvýšení musí být léčivo zrušeno. Těžká hepatitida se vyvíjí častěji u žen starších 50 let a je charakterizována anorexií a snížením tělesné hmotnosti, které se může objevit po 2-3 měsících léčby, zatímco žloutenka se objevuje po 1-4 týdnech.
Rifampicin může vyvolat hepatitidu vyvolanou léky s mírným nebo středně závažným průběhem, ale zpravidla působí jako projev obecné alergické reakce těla (S. Sherlock, J. Dooley, 2002). Typicky se léčivo používá v kombinaci s isoniazidem, což zvyšuje účinnost díky vzájemnému zesílení, ale také zvyšuje frekvenci nežádoucích reakcí, zejména z jater.
Ceftriaxon je široce předepsané antibiotikum. Je třeba zvážit možnost vzniku syndromu žlučových kalů na pozadí užívání léku, který může být asymptomatický nebo doprovázený záchvaty žlučové koliky (H.Z. Park et al., 1990). Jeho závažnost závisí na dávce léku (M.L. Shiftman a kol., 1990) a je způsobena jak porušením transportu žlučových kyselin v játrech, tak vylučováním lipidů žlučí. Mikroskopické vyšetření sedimentu žluče je určeno hlavně vápenatou solí ceftriaxonu a malým množstvím bilirubinu a cholesterolu (S. Sherlock, J. Dooley, 2002).
Léčba plísňových onemocnění vyžaduje adekvátní farmakoterapii s předepsáním antifungálních antibiotik. Při předepisování ketokonazolu jsou klinicky významné jaterní reakce velmi vzácné. U 5–10% pacientů užívajících ketokonazol je reverzibilní zvýšení enzymů cytolýzy. Většinou tato kategorie zahrnuje starší ženy, které jsou léčeny déle než 4 týdny. Cholestasis je stanovena morfologicky, smrt je možná.
Zvláštní pozornost si zaslouží použití tetracyklinových antibiotik, která inhibují syntézu transportních proteinů, zajišťují eliminaci fosfolipidů z hepatocytů a vedou k tvorbě tukové infiltrace jater. Zejména vývoj tukové infiltrace jater u těhotných žen je spojen s předpisem tetracyklinu. Pravděpodobnost rozvoje hepatotoxicity se významně zvyšuje se zavedením tetracyklinů intravenózně.
V roce 1988 byla poprvé popsána asociace hepatitidy vyvolané cholestatickým lékem s amoxicilinem / kyselinou klavulanovou. Vývoj cholestatické hepatitidy způsobené použitím tohoto léku byl popsán u 208 pacientů (U. Gresser, 2001). Podrobná analýza údajů u 153 pacientů ve věku od 1 do 90 let (průměrný věk 60 let) s průměrnou délkou léčby amoxicilinem / kyselinou klavulanovou ve výši 13,9 dne pro infekci dýchacích orgánů, sinusitidy a otitidy nám umožnila navodit vývoj žloutenky na 25. den od začátku léku.
Hepatocelulární léze byly zjištěny u 35 pacientů, cholestatických lézí - u 24 pacientů smíšených - u 83 osob. Zvýšené hladiny transamináz se vrátily do normálu po 11,5 týdnech po zahájení léčby. Byl popsán klinický případ vývoje hepatocelulárního poškození jater s transformací na cirhózu u 42letého pacienta, který byl pozorován po podání dvou po sobě následujících cyklů amoxicilinu / kyseliny klavulanové v intervalu 4 měsíců (T. Jordan a kol., 2002).
Ve Spojeném království byla provedena retrospektivní kohortová studie s cílem posoudit riziko akutního poškození jater v souvislosti s užíváním amoxicilinu a amoxicilinu / kyseliny klavulanové u 360 333 resp. 93 433 pacientů ve věku 10-79 let. Bylo zjištěno, že průměrný výskyt akutního poškození jater je 0,3 případu na 10 000 jmenování amoxicilinu / kyseliny klavulanové. 75% pacientů užívajících tento lék mělo cholestatický typ a 50% pacientů užívajících amoxicilin mělo hepatocelulární typ poškození léčiva v játrech. Riziko vzniku akutního poškození jater u pacientů, kteří znovu podávali amoxicilin / kyselinu klavulanovou, je 3krát vyšší než u pacientů, kteří podstoupili jeden průběh a vzrůstají s věkem (G. Rodriguez, B. H. Stricker, H. J. Zimmerman, 1996).
Kombinace faktorů - opětovného jmenování amoxicilinu / kyseliny klavulanové a starších pacientů - vede ke zvýšení rizika vzniku akutního poškození jater na 1 případ na 1 000 schůzek. Aby se předešlo očekávaným hepatotoxickým reakcím při použití amoxicilinu / kyseliny klavulanové, je nutné provést pečlivý výběr pacientů, nejprve zhodnotit funkční stav jater, stejně jako po 2 týdnech stanovení aktivity transamináz, alkalické fosfatázy, bilirubinu v krvi. Za účelem zjištění příznaků poškození jater při užívání antibiotika v raných stadiích je také nutné sledovat výše uvedené biochemické parametry 4-5 týdnů po zahájení léčby.

Bezpečnost azithromycinu
Jedním z nejbezpečnějších antibiotik je azithromycin (Sumamed) - antibiotikum podskupiny azalidu, skupiny makrolidů, která se vyznačuje širokým spektrem účinku. S nejvýraznějším baktericidním účinkem, schopností proniknout do tkání, buněk a tělních tekutin, maximální doba trvání poločasu ve srovnání s jinými makrolidy, léčivo má dobrý bezpečnostní profil. Tyto farmakokinetické vlastnosti azithromycinu, jako je rychlá absorpce a poločas až 50 hodin, vám umožňují užívat lék 1 krát denně a schopnost vytvářet a udržovat vysokou koncentraci léčiva v zánětlivém zaměření po dlouhou dobu umožňuje zkrátit dobu podávání na 3-5 dnů.
Výsledky metaanalýzy 16 randomizovaných studií (O. Ruuskanen, 2004), které zahrnovaly 1213 dětí, které užívaly azithromycin, a 1212 dětí, které dostávaly jiná antibiotika, ukázaly, že výskyt nežádoucích účinků při užívání azithromycinu byl 7,9%, zatímco ve srovnávací skupině - 11,5%. Srovnávací skupina zahrnovala pacienty, kterým byl podáván amoxicilin / kyselina klavulanová (17%), klaritromycin (12,9%), cefaclor (8,1%).
Mezi vedlejší účinky užívání azithromycinu patří nevolnost, zvracení, bolest břicha, nechutenství a průjem, vzácně mírný přechodný nárůst jaterních enzymů. Alergické reakce byly zaznamenány u 1% pacientů, přičemž současně užívaly peniciliny, které se vyvinuly u přibližně 10% cefalosporinů - ve 4% případů (A.N. Gratsianskaya, 2008). Vedlejší účinky gastrointestinálního traktu (GIT) v případě azithromycinu byly významně méně dlouhé ve srovnání se srovnávací skupinou - 2,5 a 5 dnů (p = 0,0001).
Přerušení podávání azithromycinu v důsledku nežádoucích účinků bylo zaznamenáno u 0,8% pacientů a při použití amoxicilinu / kyseliny klavulanové - u 2,3% dětí, erythromycinu - v 1,9%, cefacloru - v 1,3%, klaritromycinu - v 1%, amoxicilin nebo penicilin - u 0,6% dětí. Užívání azithromycinu je tedy spojeno s nižším výskytem vedlejších účinků ve srovnání s amoxicilinem / kyselinou klavulanovou. Bylo také zjištěno, že výskyt nežádoucích účinků, včetně gastrointestinálního traktu, je vyšší u skupiny dětí užívajících amoxicilin / kyselinu klavulanovou v dávce 90 mg / kg tělesné hmotnosti po dobu 10 dnů, pokud jde o podávání azithromycinu v dávce 20 mg / kg pro 3 osoby. a činí 29,9% tělesné hmotnosti oproti 16,6% (p = 0,045).
U dospělých pacientů užívajících azithromycin k prevenci malárie v dávce 250 mg / den po dobu 20 týdnů nebyly pozorovány žádné jaterní nebo nefrotoxické účinky, což svědčí o dobrém bezpečnostním profilu i při dlouhém průběhu léčby antibiotiky. Výsledky studie R. Cohen (2004) ukazují na absenci zvýšení četnosti vedlejších účinků se zvýšením denní dávky azithromycinu 2krát. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater a ledvin je nutné pečlivě jmenovat azithromycin.
Je možné provádět kombinovanou léčbu azithromycinem s digoxinem, ergotaminem, teofylinem, karbamazepinem, cyklosporinem nebo nepřímými antikoagulancii.

Problematika diagnostiky léčebných lézí jater
Diagnóza účinků léků na játra způsobuje značné obtíže, protože klinický obraz těchto onemocnění může napodobit různé jaterní patologie jakékoli jiné etiologie. V tomto aspektu je důležitá včasná a správná diagnóza, což znamená důkladnou anamnézu s objasněním seznamu všech užívaných léků, zejména během posledních 3 měsíců, jakož i lékařskou ostražitost. Měla by také věnovat pozornost idiosynkracii u pacientů k farmakologickým činitelům v historii.
Klinický obraz v případě léčebného poškození jater je charakterizován adynamií, dyspeptickými poruchami, matnou, obvykle mírnou bolestí v pravém hypochondriu, hepatomegalií (ne více než 2-3 cm) u 2/3 pacientů, žloutenkou a změnou stolice.
U laboratorních parametrů dochází ke zvýšení aktivity aminotransferáz (ne více než 2,5krát) u 90% pacientů (přičemž ALT je nejcitlivějším indikátorem cytolýzy hepatocytů); hypergamaglobulinémie, zvýšení thymolového testu (indikátory imuno-zánětlivého syndromu) u 20% pacientů; zvýšená aktivita alkalické fosfatázy; definice urobilinu v moči.
Pouze kontrola funkčních parametrů jater umožňuje včasnou diagnostiku přítomnosti aktivního patologického procesu.
Morfologické změny v játrech se neliší od těch ve virové hepatitidě: vyvíjí se centrální nekróza, objevuje se nekróza s progresí; zánětlivou reakci; existuje tendence k rozvoji makronodulární cirhózy.
Onemocnění jater s podobnou hepatitidou po aplikaci bicilinu a penicilinu jsou projevy hyperergické reakce opožděného typu.
Diferenciální diagnostika se provádí s virovými a autoimunitními lézemi jater.

Vlastnosti léčby poškození jater
V případě poškození jater je nejdůležitější následující opatření:
- naléhavé zrušení léku, které způsobilo poškození jater;
- použití glukokortikosteroidů ke zlepšení metabolismu jaterních buněk se závažným syndromem cytolýzy;
- detoxikační terapie, hemosorpce, parenterální výživa v podmínkách jednotky intenzivní péče;
- předpis esenciálních fosfolipidových přípravků v cytolytickém typu lékové hepatitidy;
- ademetionin 400-800 mg intravenózně po dobu 5-10 dnů s následným přechodem k perorálnímu podání 800-1200 mg / den - s cytolytickými a cholestatickými formami poškození jater;
- kyselina ursodeoxycholová v koncentraci 10-15 mg / kg / den ve 3 dávkách - s cholestatickou variantou;
- léky obsahující silymarin 1-2 tobolky 3 p / den v průběhu 1,5-2 měsíců;
- laktulóza 1-1,5 g / kg tělesné hmotnosti pacienta, když je dávka rozdělena do 2-3 dávek.

Prevence poškození jater
Velký význam při řešení problému hepatotoxicity má vývoj účinných metod prevence hepatotoxických reakcí, mezi které patří:
- identifikace hepatotoxicity v předregistračních studiích nových léčiv av klinické praxi;
- kontrola nežádoucích účinků jater u rizikových pacientů (sledování aktivity ALT a AST měsíčně po dobu prvních 6 měsíců a včasné vysazení léčiva v případě testů na poškození jater);
- současné podávání léků s hepatoprotektivním účinkem při užívání léků s prokázanou hepatotoxicitou (při užívání isoniazidu a protinádorových antibiotik).
Dokonce ani důkladné studium léků v preklinických studiích neumožňuje vyhnout se výskytu léků s hepatotoxickým účinkem na trhu. Je třeba mít na paměti, že hepatotoxicita není důvodem pro odmítnutí registrace nového farmakologického léku.
Léčivé léze jater, způsobené příjmem antibakteriálních látek, jsou tedy aktuálním problémem moderní hepatologie, což vyžaduje včasnou diagnostiku a léčbu.
Prevence předpokládaných hepatotoxických reakcí by měla být prováděna diferencovaným přiřazením hepatoprotektivních látek, což je účinná metoda snižování rizika vzniku hepatitidy vyvolané léčivem.
Jedním z nejúčinnějších antibiotik s vysokým bezpečnostním profilem z hlediska hepatotoxicity je azitromycin makrolid (Sumamed, Pliva, Chorvatsko).

Číslo:
7. dubna - obecná terapie místnost

STAV PRO TÉMA

Navzdory rychlému rozvoji hepatologie a úspěchům posledních let, především v léčbě chronické virové hepatitidy C (CVHS), se význam hepatoprotektivní terapie vůbec nezmenšil. To je dáno především skutečností, že léčba virové hepatitidy vůbec neznamená vyloučení rizik spojených s přítomností těžké fibrózy a cirhózy (CP) u některých pacientů, nebo současným onemocněním jater..

Hepatotoxicita: definice, projevy, příklady látek, které nepříznivě ovlivňují játra

Hepatotoxický účinek je schopnost chemických sloučenin negativně ovlivnit funkci a anatomickou strukturu jaterní tkáně. Ve světě kolem nás je obrovské množství látek, které nějakým způsobem ovlivňují jaterní parenchymu.

Pouze tyto sloučeniny jsou však považovány za hepatotoxické, což je práh citlivosti hepatocytů, který je nižší než u jiných látek. Alifáty, halogeny, kyanidy, kovy a jejich soli, bakteriální a virové toxiny, některé medikace nejvíce ovlivňují orgán.

Například hepatotoxicita statinů je stále příčinou kontroverzí ohledně potřeby jejich použití v klinické praxi. Jaký je tedy hepatotoxický účinek chemických látek? Co to je a jaké výsledky?

Toxický metabolismus

Játra jsou jedním z orgánů podílejících se na přeměně a vylučování toxické látky.

Transformace chemických látek se skládá ze dvou fází:

tvorba meziproduktu;
tvorby konjugátu, vhodné pro vylučování.

V první fázi metabolismu navozují hepatotoxické léky a látky na sebe polární funkční skupinu, která je činí rozpustnějšími ve vodě. Dále dochází ke konjugaci sloučenin získaných s endogenními molekulami, po kterých jsou vzniklé polární sloučeniny zachyceny hepatocyty a jsou vylučovány do žluči pomocí multifunkčních transportních proteinů. Poté toxikant vstupuje do střeva a vylučuje se stolicí.

V procesu přeměny se může lišit toxicita xenobiotik. Některé látky jsou neutralizovány a neškodné, nebezpečné vlastnosti ostatních se zvyšují. V některých případech se aktivní metabolity stávají iniciátory patologického procesu nebo mění typ negativních účinků.

Hepatotoxické látky nejvíce ovlivňují tkáň jater. V procesu transformace jsou hepatocyty vystaveny extrémně negativním účinkům. V tomto případě může být narušena funkce jak buněk samotného orgánu (narušení na buněčné úrovni), tak mechanismů vylučování žluči (funkční poškození).

Hlavní druhy expozice

Toxická hepatopatie se může projevit v cytotoxické nebo cholestatické formě.

Následující projevy mohou mít cytotoxický účinek:

Steatosis (toxická hepatóza) - tuková degenerace hepatocytů, hromadění přebytečných lipidů v nich. Jeden z prvních projevů toxických účinků chemických látek. Zpravidla se vyvíjí s pravidelným příjmem ethylalkoholu, steroidních hormonů, tetracyklinu. Příčinou steatózy je porušení metabolismu lipidů v buňkách orgánu, jakož i zvýšený tok mastných kyselin do jater.
Nekróza - smrt jaterních buněk. Vyvíjí se pod vlivem acetaminofenu, tetrachlormetanu. Může být fokální nebo celkový charakter. V prvním případě je ovlivněna omezená část orgánu, ve druhém, téměř celý jeho objem.
Fibróza je tvorba kolagenu v játrech místo zdravých tkání. To narušuje krevní oběh jater, proces separace žluči. Trichlorethan je jednou z látek způsobujících fibrózu.
Toxická hepatitida je zánět jaterní tkáně vyplývající z dráždivého účinku jedů.
Cirhóza - strukturální a funkční změny v játrech způsobené expozicí toxické látce a doprovázené tvorbou vláknité septy, regeneračních míst a restrukturalizace cévního systému.
Karcinogeneze - malignita hepatocytů s tvorbou maligního nádoru. Vyvíjí se na pozadí cirhózy s pravidelným užíváním ethylalkoholu, methotrexátu, arsenu (viz. Otrava arsenu je extrémně nebezpečná), oxidem thornatým.

Cholestatické účinky hepatotoxických látek se projevují v následujících formách:

Porušení vylučování žluči blokováním mechanismů jeho tvorby.
Porušení odtoku žluči v důsledku blokování žlučových cest, snížení jejich tónu nebo dysfunkce mikrovilli.

Na rozdíl od cytotoxických účinků jsou hepatotoxické reakce cholestatického typu obvykle reverzibilní. Funkce jater, žlučníku a žlučových cest je obnovena po určité době po ukončení působení toxické látky.

Zajímavé je, že hepatotoxický účinek se vyvíjí během některých alergických reakcí. Když k tomu dojde, tvorba eosinofilního infiltrátu do tkání jater. Patologie se objevuje během 1-5 týdnů po opakovaném kontaktu s alergenem.

Klinické projevy hepatotoxických procesů

Klinický obraz toxických lézí hepatocytů závisí na konkrétním typu patologického procesu a závažnosti jeho průběhu. Kromě toho, stupeň poškození orgánů a trvání onemocnění záleží.

Steatosis

Steatosis je jedna z nejbezpečnějších forem poškození jater. Má stabilní průběh a nepřítomnost výrazného klinického obrazu. U pacientů trpících toxickou hepatózou si lékař všimne těžkosti v oblasti nemocného orgánu, slabé tažné bolesti po fyzické námaze a hojném jídle, zvýšené únavě, nevolnosti, slabosti.

Objektivní vyšetření u pacientů ukázalo slabou hepatomegalii, jas jaterní tkáně v důsledku její difúzní tukové infiltrace. Klinika je posílena rozvojem steatohepatitidy (zánětlivého procesu) a fibrotických změn. S pokračujícím tokem toxických látek do jater se může steatóza proměnit v cirhózu.

Nekróza

Primárními příznaky rozvoje nekrózy jater a fokální nekrózy jsou:

nevolnost;
zvracení;
hořkost v ústech;
bolest v hypochondriu vpravo;
žloutenka.

Jak se proces vyvíjí, symptomy onemocnění se zvyšují. Hepatotoxické léky způsobující jaterní nekrózu způsobují akutní selhání jater, jaterní encefalopatii, kómu a smrt pacienta.

Do chvíle, kdy pacient spadne do kómy, je zaznamenáno neadekvátní chování, třes končetin, bolest se zintenzivňuje a začíná vyzařovat do dolní části zad. Vzniká jaterní edém, orgán roste ve velikosti a začíná se stlákat okolní tkáně. Vzhledem k hromadění toxických metabolických produktů v těle je mozková tkáň podrážděná, což vede k otoku.

Fibróza

V počátečním stádiu tvorby kolagenových kordů u pacienta je výrazná únava, neschopnost snášet vysoké psychické a fyzické stresy, celkové zhoršení zdraví. Dále klinika pokračuje.

Pacientova imunitní úroveň se snižuje, na kůži se tvoří pavoučí žíly a vyvíjí se anémie. Tam jsou porušení trávicího procesu.

Diagnóza je prováděna na základě ultrazvuku, gastroskopie, koprogramových dat. Ultrazvukové vyšetření odhaluje přítomnost šňůr. S gastroskopií se zviditelní rozšířené žíly jícnu. Tyto koprogramy znamenají snížení kvality zpracování potravin a přítomnost nestrávených zbytků ve výkalech.

Toxická hepatitida

Náhle se vyvíjí toxický hapatit. Nástup onemocnění je charakterizován zvýšením tělesné teploty až o 38 ° C a vyšší, příznaky intoxikace, silnou bolestí v pravé hypochondriu. Dále má pacient vaskulární poruchy, výskyt bodových krvácení na kůži a poruchy krvácení. Je možné krvácení z nosu, dásní, nezahojených kožních defektů.

V těžkých případech se u pacienta vyvine žloutenka. Cal bere na světlém stínu, moč v barvě připomíná tmavé pivo. Možný vývoj jevů toxické encefalopatie.

Takoví pacienti si nejsou vědomi okolní reality, nejsou si vědomi svých akcí, agresivních a nedostatečných. Pokyny pro pomoc vyžadují měkkou fixaci pacientů s toxickou encefalopatií na lůžko.

Cirhóza

Pacienti s cirhózou jater, kteří dlouhodobě užívali hepatotoxické látky, zaznamenali zvýšenou únavu a nervozitu. Objektivně odhalují přítomnost pavoučích žil, palmový erytém. Skléry jsou ikterické, je přítomna žloutenka, svědění kůže, periodicky dochází k krvácení z nosu.

Podle ultrazvuku jsou játra těchto pacientů zvětšena a stojí za hranu kosterního oblouku o 1-2 centimetry. Je také zaznamenáno zvýšení sleziny. Tělesná teplota může být normální nebo zvýšená na subfebrilní hodnoty. V některých případech se hepatosplenomegálie nevyvíjí.

První fáze onemocnění je asymptomatická. Nicméně, rakovina postupuje rychle, takže po 3 - 4 týdnech od nástupu onemocnění se zvětší velikost jater pacienta, objeví se první příznaky jeho výskytu:

hořkost v ústech;
bolest v pravém hypochondriu;
žloutenka;
krvácení;
nervozita;
třes končetin;
pavoučí žíly na kůži;
zažívací poruchy.

Jak se nádor vyvíjí, symptomy se také zvyšují. Ascites, obstrukce žlučových cest, známky zhoršeného prokrvení jater spojují existující znaky. Pacient je vyčerpaný, rychle ztrácí váhu, odmítá jídlo.

Pokud porovnáváte fotografie takových lidí před a po nástupu nemoci, je patrné, jak moc v krátké době zhubli. V přítomnosti metastáz se k existujícímu klinickému obrazu připojují známky poškození jiných orgánů a systémů.

K poznámce: rakovina jater je prakticky nevyléčitelná patologie, která v krátké době vede ke smrti pacienta. Moderní metody cytostatické terapie umožňují poněkud prodloužit život člověka, nicméně pětiletého prahu přežití nedosáhne více než 60% těchto pacientů.

Zásady léčby

Základem léčby patologie je zastavení působení toxika. Toto opatření může zlepšit prognózu onemocnění.

Například, podle údajů druhého svazku monografie "Vnitřní nemoci" pod autorstvím profesora N.A. Mukhina, pětileté přežití pacientů s alkoholickou cirhózou je 30%, pokud nadále pijí alkohol, a 70%, pokud odmítají alkoholické nápoje.

Kromě alkoholu byste měli přestat užívat hepatotoxická antibiotika, mezi která patří:

Je-li nutná antibakteriální léčba, musí být pacientovi předepsáno ne hepatotoxické antibiotikum, jehož metabolismus nastává bez postižení jater:

Kromě vyhýbání se použití jaterních toxinů, dieta záleží. V případě onemocnění jater se doporučuje výživa zvýšeného kalorického obsahu (až 3000 kcal / den).

Současně by se mělo zvýšit množství bílkovin a vitamínů v potravinách a snížit tuk. Je přípustné používat enterosolventní směsi s vysokým obsahem bílkovin typu „Nutrison protison“ nebo „Nutrison energy“, avšak jejich cena je poměrně vysoká (asi 800 rublů na 1 litr produktu).

Léčba léky závisí na typu patologie. Hlavní režimy léčby jsou uvedeny v následující tabulce:

Léčba hepatitidy

Drogová (drogová) hepatitida je zánětlivé onemocnění jater způsobené užíváním léků s hepatotoxickými vlastnostmi. Četnost výskytu této patologie se v různých letech liší od 1 do 25% případů léčebných postupů u pacientů a není závislá na délce léčby nebo dávkách. Až 20% z nich je komplikováno cirhózou a selháním jater. Ženy trpí touto nemocí 2-3 krát častěji než muži. Průměrný věk lékové hepatitidy je 30-55 let.

Příčiny

Téměř všechny léčivé látky procházejí lidskými játry, kde se jejich hlavní část rozkládá na jednotlivé složky. Účinné látky léku dále procházejí krevním tokem do nezbytných orgánů a tkání a tam působí. Nečistoty a další produkty rozkladu léčiv podléhají fázím neutralizace a neutralizace v jaterních buňkách. Existují léky, jejichž rozkladné produkty jsou pro játra velmi toxické. V přítomnosti řady stavů a faktorů mohou způsobit u pacientů léčivou hepatitidu. Je však třeba vzít v úvahu skutečnost, že bez užívání těchto léků může být pacient vystaven velkému nebezpečí pro své zdraví, a proto by měly být tyto prostředky použity.

Existuje řada predisponujících faktorů, které zvyšují riziko vzniku hepatitidy vyvolané léky u pacienta:

Zvýšená citlivost pacienta na užívaný lék;
Přítomnost hepatitidy jakékoli etiologie (původu) v době léčby;
Častý příjem alkoholických nápojů;
Ascites;
Těhotenství;
Srdeční selhání;
Renální selhání;
Chronické onemocnění ledvin porušující jejich funkce;
Časté napětí;
Nedostatek proteinových potravin ve stravě;
Otrava rozpouštědly, plyny, alkoholem v době léčby tímto lékem;
Kombinace dvou nebo více hepatotoxických léčiv pro jednu léčbu.

Existuje seznam léků, které mají vysokou hepatotoxicitu a mohou způsobit lékovou hepatitidu:

Cytostatika - Metotrexát
Antibiotika - skupina tetracyklinů (doxycyklin, tetracyklin, atd.), Mnohem méně často peniciliny (Amoxiclav, Benzylpenicilin atd.) A makrolidy (erythromycin, azithromycin)
Léky proti TB - Isoniazid, Rifampicin
NSAIDs - aspirin, diklofenak atd.
Hormonální léčiva - glukokortikosteroidy (prednizolon atd.), Perorální antikoncepce (Diane, Novinet, atd.)
Léčiva sulfanilamidem - sulfadimethoxin, biseptol atd.
Diuretika (diuretika) - Furosemid, Hypothiazod, Veroshpiron, atd.
Antimykotika (antimykotika) - ketokonazol, flukonazol
Antiepileptika (antikonvulziva) - Clonazepam, karbamazepin atd.

Léčivá hepatitida se může rozvinout, jakmile se zahájí léčba (během prvního týdne užívání léku), nebo po několika měsících nebo letech pravidelného užívání. Současně se u pacienta vyvíjí ložiska zánětlivých procesů v hepatocytech. Brzy některé z nich začnou vymřít (vyvíjí se nekróza jaterních buněk). Bez vhodné léčby rostou a spojují se ohniska nekrózy do velkých oblastí, což vede k rozvoji cirhózy a selhání jater. Úmrtnost z vývoje takových komplikací činí 50-70% všech případů.

Klasifikace

Existuje rozdělení lékové hepatitidy do dvou skupin v závislosti na době jejich výskytu a trvání patologie:

Akutní hepatitida vyvolaná akutní drogou se vyvíjí v průměru 7 dní po zahájení léčby toxickým lékem, projde do 1 měsíce od zahájení adekvátní léčby a nejčastěji je spojena s individuální intolerancí na léčivo;
Chronická hepatitida vyvolaná léčivem se může objevit při dlouhodobé léčbě toxickým lékem (po měsících nebo dokonce letech), léčba může být zpožděna o několik měsíců.

Příznaky drogové hepatitidy

Hlavní příznaky výskytu lékové hepatitidy:

Pacient má v anamnéze užívání hepatotoxických léků;
Silná slabost;
Ospalost během dne;
Nevolnost;
Periodické zvracení;
Snížení nebo úplná ztráta chuti k jídlu;
Hořkost v ústech, hořká hořkost;
Porušení stolice (zácpa, průjem nebo střídání);
Mírný úbytek hmotnosti;
Bolest v pravém hypochondriu (nepohodlí, těžkost, bolest, mírné nebo mírné);
Svědění kůže;
Žloutenka;
Zvýšená tělesná teplota (kolísá mezi 36,7-38 stupňů);
Tmavnutí moči;
Zesvětlení výkalů;
Zvýšená velikost jater a citlivost v pravém hypochondriu během palpace;
Zvýšené jaterní enzymy v krevních testech (ALT a AST).

Diagnostika

Za prvé, pro diagnostiku drogové hepatitidy je důležité správně sbírat historii a identifikovat příčinu onemocnění. Důvodem je skutečnost, že klinické příznaky onemocnění se neliší od ostatních hepatitid a poškození jater.

Po výslechu pacienta by měl být vyšetřen a prohmatán, kde lékař určí barvu kůže a viditelných sliznic (pro žloutenku), přítomnost bolesti a velikost jater (pro její zvětšení).

Poté lékař předepíše laboratorní testy:

Biochemická analýza krve (ALT, AST, bilirubin a jeho frakce, alkalická fosfatáza, celkový protein);
Kompletní krevní obraz;
Analýza moči;
Coagulogram;
Coprogram;
Biopsie jaterní punkce (s hepatitidou vyvolanou léky bude zánětlivá infiltrace, eozinofily, oblasti nekrózy s jasnou zónou omezení kolem normálních tkání).

Mezi instrumentálními studiemi provedenými ultrazvukem hepatobiliárního systému, kde můžete určit zvýšení jater a přítomnost příznaků zánětu.

Léčba léčivé hepatitidy

Především při detekci hepatitidy vyvolané lékem u pacienta je nutné okamžitě přerušit užívání provokujícího léku. To často stačí k léčbě mírné hepatitidy.

V případě závažnějšího poškození léčiva játry se používá detoxikační terapie. To zahrnuje podání intravenózně Ringerova roztoku, 5-10% roztoku glukózy, Reopolyglukinu, Reosorbilaktu, Hemodezu atd. Také zavedení 5-10% roztoku albuminu má pozitivní účinek (kompenzuje nedostatek bílkovin). Tyto léky se podávají v průměru 200-400 ml 1-2 krát denně, v závislosti na závažnosti patologie a hmotnosti pacienta.

Hemodialýza může být také použita k odstranění toxinů z krve.

Hepatoprotektory - Essentiale, Heptral, Metionin atd. - se používají k obnově jater, které jsou předepisovány ve formě injekcí a tablet. Průběh léčby trvá nejméně 3-4 týdny.

V případě potřeby jsou pacientům předepsány symptomatická léčiva jako další léčba v závislosti na projevech onemocnění.

Komplikace

Mezi komplikace drogové hepatitidy se nejčastěji vyvíjejí:

Selhání jater;
Jaterní cirhóza;
Hepatická kóma;
Fatální.

Prevence

Aby se zabránilo rozvoji hepatitidy vyvolané drogami, je třeba dodržovat řadu pravidel:

Nepodávejte léky samy a přísně dodržujte doporučené dávkování léků;
Při dlouhodobé léčbě hepatotoxickými léky, stejně jako jejich kombinací, by měly být pro prevenci užívány hepatoprotektory;
Použijte dostatečné množství proteinových produktů ve stravě (60-90 g čistého proteinu denně);
Při dlouhodobé léčbě hepatoprotektivními látkami, pravidelně (1 krát za 2–4 týdny), se testují na jaterní testy pro včasnou detekci hepatitidy;
Při prvních známkách poškození jater okamžitě vyhledejte lékaře.

Prognóza této choroby s včasnou a řádnou léčbou je příznivá - pacient se zcela zotaví, jaterní buňky se obnoví na 100%. Pokud však doporučení lékaře nejsou dodržena nebo pokud pacient není včas požádán o pomoc, mohou se objevit komplikace nebo dokonce smrt.

Co je hepatotoxicita?

Hepatotoxicita je schopnost chemických sloučenin narušit strukturu a funkci jaterních buněk. Užívání jakéhokoliv léku může negativně ovlivnit práci vnitřních orgánů, ale není nutné zvážit léčbu drog jako potenciální poškození.

Hepatotoxicita: co to znamená

Lidské tělo reaguje na drogy jako cizí látky. Proto řada orgánů a tkání, včetně jater, transformuje chemické sloučeniny do forem vhodných pro produkci močí nebo žlučí. K tomu se mění jejich struktura a vlastnosti.

Průchod chemických reakcí charakterizovaných tvorbou metabolitů v některých fázích transformace, jejichž biologická aktivita negativně ovlivňuje buňky.

Hepatotoxicita je vlastnost chemikálií, včetně těch, které vstupují do léků, aby měly destruktivní účinek na játra.

Zobrazení

Existují léky, jejichž velké dávky jsou vždy toxické. Mohou být identifikovány experimenty na zvířatech. Jiné látky nezpůsobují empiricky hepatotoxický syndrom, ale malý počet lidí na ně stále působí.

V praxi není vždy možné na tomto základě nakreslit čáru mezi oběma skupinami léků, ale v roce 1978 to provedli tak, že zdůraznily dva typy poškození jater založené na mechanismech hepatotoxicity:

toxické;
předvídatelný;
závislé na dávce;
reprodukovat experimentálně;
postihuje jiné orgány;
vznikají toxické metabolity.

Mezi ně patří: paracetamol, aspirin, estrogen a další.

Metabolismus paracetamolu je kvantitativně omezen. V případě předávkování je spojena další cesta jeho transformace, doprovázená uvolněním reaktivního metabolitu. Normální koncentrace jeho molekul jsou neutralizovány vazbou na antioxidanty, ale při vysokých koncentracích se začínají vázat na jiné proteiny, které poškozují hepatocyty.

idiosynkratický;
nepředvídatelný;
nezávisle na dávce;
nejsou reprodukovány v experimentech
Hlavním patogenetickým mechanismem jsou imunitní poruchy.

Přípravky: erythromycin, isoniazid, halothan, chlorpromazin.

Důvody

Citlivost jater na chemické sloučeniny je způsobena jeho funkcí a umístěním. Do ní vstupují látky z gastrointestinálního traktu a metabolismus léčiv a jiných xenobiotik, jejich neutralizace a produkce. Játra jsou také náchylná k hladovění kyslíkem, proto je citlivá na léky, které porušují krevní oběh jater.

Jakýkoli lék může být hepatotoxický, ale různí lidé nejsou náchylní k poškození jater.

nesprávné dávkování;
dlouhodobé užívání léků;
polyfarmie (jmenování více drog současně);
onemocnění ledvin;
genetické predispozice.

Hlavní riziková skupina je odvozena od faktorů: starších lidí, kteří mají fibrózu, cirhózu, hepatitidu nebo jiné nemoci. Použití velkého množství léků v důsledku nemocí souvisejících s věkem, snížení hmotnosti jater, snížení jeho aktivity - to vše oslabuje metabolismus léčiv, zvyšuje jejich toxicitu.

Chronická konzumace alkoholu způsobuje nekrózu jater a cirhózy. Jako výsledek, tělo stane se obzvláště citlivé na léčbu drogami.

Ženy podstoupí léčebná onemocnění častěji než muži. Zvláště během těhotenství.

Některé léčivé rostliny obsahující alkaloidy (valeriány, kostival), pulegon (meduňka citronová a máta), flavonoidy (dubrovnik), katechin (zelený čaj), safrol (sassafras) mají také hepatotoxický účinek. Přispívají k cirhóze, hepatitidě, rakovině jater.

Příznaky

Možný je asymptomatický průběh onemocnění, častěji se však léková léze podobá klinickým projevům onemocnění jater.

kůže a bílé oči se zbarví žlutě;
existují poruchy trávicího systému;
obecná malátnost;
bolesti břicha.

Akutní léčivá hepatitida

Za prvé, je tu zažívací potíže, alergické reakce na lék, únava. S rozvojem onemocnění dochází ke ztmavnutí moči a zesvětlení výkalů, zvýšení a citlivosti jater během palpace. Se zrušením léku, má toxický účinek, příznaky rychle projít. Vysoká úmrtnost.

Steatohepatitida

V souvislosti s dlouhodobou léčbou drogami, po příznacích z vysazení léků, pokračuje pokrok.

Chronická léčba hepatitidy

Je charakterizován náhlým nástupem, kdy je lék zrušen, hepatotoxický účinek rychle přechází. Symptomy jsou podobné alkoholickému poškození jater.

Fulminantní jaterní selhání

Způsobuje encefalopatii - onemocnění mozku, poruchu srážlivosti a další metabolické poruchy. Příčinou je nejčastěji předávkování paracetamolem.

Léčba

Za prvé, léčivo vykazuje hepatotoxické vlastnosti. Je obtížné zjistit, které léky se vyskytly, kvůli kterým léčba, zejména při komplexní léčbě, a zrušení léčby může ohrozit život pacienta.

Hlavní hepatotoxické léky: paracetamol, nesteroidní protizánětlivé léky, antimikrobiální léčiva.

Jedním z cílů léčby je udržení homeostázy buněk poškozeného orgánu a zvýšení odolnosti jater vůči chemickým účinkům. Určeno pro tyto léky patří do skupiny hepatoprotektorů pro následující vlastnosti:

Úplná absorpce.
Snížení zánětu.
Eliminace vysoce aktivních metabolitů.
Stimulace regenerace jater.
Netoxický.
Zvýšená cirkulace žluči.

Tyto vlastnosti mají: Legalon, Carsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Přípravky ze seznamu obsahují silymariny z plodů ostropestřce mariánského. Zvyšují enzymatickou aktivitu buněk, snižují hladinu toxických metabolitů. Silymarin je silný antioxidant, takže jeho funkce zahrnuje vazbu volných radikálů. Příjem má protizánětlivý účinek, zvyšuje úroveň regenerace buněk, inhibuje absorpci toxinů.

Ursofalk, Ursosan - obsahuje kyselinu ursodeoxycholovou. Je netoxický, rozpustný ve vodě, to znamená, že se snadno vylučuje z těla. Má membránové stabilizační vlastnosti. Podporuje odstranění toxických látek z jater.

V závažných případech se léčba provádí stacionárně, doba trvání je 3-4 týdny nebo několik měsíců, v závislosti na stavu pacienta.