Virová hepatitida C je chronické onemocnění, které se přenáší skrze krev, pohlavním stykem nebo těhotnou ženou na plod. Její příčinou je virus z čeledi Flaviviridae, který se množí v jaterních buňkách - hepatocytech - a způsobuje jejich smrt. Umírající hepatocyty jsou nahrazeny oblastmi pojivové tkáně, dochází k fibróze. Fibróza postupně postupuje, játra přestávají fungovat a začíná cirhóza. Obvykle, bez transplantace jater, pacienti s cirhózou umírají na selhání jater během několika let.
Aby se tomu zabránilo, musíte včas identifikovat nemoc a vyhledat nezbytnou terapii. Léčbu hepatitidy C by měl provádět specialista na infekční onemocnění a hepatolog. Před léčbou se pacient testuje, provádí se ultrazvuk a fibroskopie jater a v případě potřeby se provede biopsie. Na základě výsledků výzkumu lékaři určují potřebné dávky léků a dobu trvání kurzu.
Léčba hepatitidy C nutně zahrnuje silné specifické antivirotika a symptomatickou terapii zaměřenou na odstranění vedlejších účinků a zmírnění stavu pacienta. Vyžaduje se stálé monitorování analýz: výsledky PCR diagnostiky, které se provádějí na prvním, druhém, čtvrtém, dvanáctém a (pokud je průběh delší) dvacátém čtvrtém týdnu a ultrazvuku jater.
Léčba hepatitidy C je komplexní a dlouhodobý postup, který vyžaduje spoustu peněz. Léčba byla do dvou tisíc a čtrnáctého roku bezplatná. Tento program byl zrušen, pouze pacienti, kteří byli současně infikováni hepatitidou C a HIV, jsou léčeni zdarma.
Bývalý „zlatý standard“ léčby hepatitidy C - ribavirin a interferon
"Zlatý standard" se nazýval terapie kombinací dvou antivirotik, ribavirinu a interferonů. To vám umožní vyléčit sedmdesát až osmdesát procent druhého a třetího genotypu infikovaného virem a čtyřicet pět až sedmdesát procent infikovaných prvním a čtvrtým genotypem. Tyto prostředky jsou čerpány každý den po dobu šesti až dvanácti měsíců. Je možné použít prodloužené formy interferonů, které si zachovávají svůj účinek od tří dnů do týdne.
"Ribavirin" je léčivo třídy syntetických nukleosidových analogů. Proniká infikovanými buňkami a narušuje činnost enzymů, inhibuje syntézu virového genetického materiálu a proteinů. Lék tak zabraňuje množení viru a snižuje virovou zátěž.
Lék je kontraindikován u dětí, těhotných žen, kojících matek, pacientů se srdečním selháním, dekompenzovanou cirhózou a pozdním stadiem chronického onemocnění ledvin. Má velký počet vedlejších účinků, mezi které patří:
- snížený výkon, slabost;
- podrážděnost, zhoršení nálady až deprese a výskyt sebevražedných tendencí;
- nespavost, poruchy citlivosti, halucinace, ztráta vědomí;
- zvýšený krevní tlak, výskyt arytmií;
- zničení červených krvinek, výskyt anémie;
- porucha zrání bílých krvinek, leukocytopenie;
- kašel, dušnost, výskyt sinusitidy a otitis;
- sucho v ústech, snížená chuť k jídlu, nevolnost, zvracení, průjem a nadýmání;
- otravná bolest ve svalech, i po obvyklé fyzické námaze, bolesti v kloubech;
- snížený sluch a zraková ostrost;
- hormonální poruchy: menstruační poruchy, snížená sexuální touha, vypadávání vlasů, suchá kůže.
V případě nesnášenlivosti ribavirinu se mohou objevit alergické reakce: od kopřivky a vyrážky až po angioedém.
V současné době se cena "ribavirinu" pohybuje od sto padesáti do dvou set padesáti rublů za třicet tablet v dávce dvě stě miligramů.
Interferon-alfa je látka, která je produkována nemocnými buňkami v reakci na pronikání viru. Působí na sousední buňky, mění vlastnosti buněčných membrán a zabraňuje pronikání viru. Navíc interferony narušují syntézu virové RNA a proteinů a stimulují aktivitu lymfocytů, které se podílejí na antivirové reakci.
Kromě léčby virové hepatitidy je Interferon-Alpha zahrnut do léčby zhoubných nádorů. Získává se pomocí kolonií speciálních bakterií, jejichž DNA byla geneticky upravena tak, aby vložila lidský interferonový gen.
Interferony nejsou předepisovány v dětství, s přecitlivělostí, závažnými chorobami srdce, cévami, ledvinami.
"Interferon-Alpha" vyrobený ve formě injekčního roztoku. Náklady na pět ampulí s dávkou tří milionů mezinárodních jednotek se pohybují od osmi do dvou tisíc rublů.
Použití pegylovaných interferonů (prodloužený účinek) se ukázalo jako účinnější.
Moderní metody léčby hepatitidy C - trojitá terapie a nejnovější léky
V roce 2000 bylo do provozu zavedeno dva tisíce třináct nových léků - „Botseprevir“ a „Telaprevir“, které doplňovaly standardní režim. To umožnilo zvýšit účinnost léčby pacientů infikovaných prvním genotypem až na sedmdesát osmdesát procent. Nový režim zahrnuje ribavirin, interferonové injekce a jeden z nových léčiv.
Boceprevir a Telaprevir jsou léky ze skupiny inhibitorů proteáz, což je enzym, který štěpí proteiny. Tyto prostředky narušují proteázu, bez které se virus nemůže množit.
Kombinovaná léčba není předepisována pacientům s přecitlivělostí na její složky ve věku osmnácti let.
Mezi nežádoucí účinky patří:
- anémie a leukocytopenie;
- ztráta chuti k jídlu, konstantní žízeň, nevolnost, zvracení, častý průjem;
- nespavost, podrážděnost, výkyvy nálady, včetně deprese a apatie;
- erektilní dysfunkce, menstruační poruchy, neplodnost;
- bronchitida, kašel, dušnost.
Měsíční průběh léčby "Boseprevir" stojí asi čtyři tisíce dolarů. Cena za měsíční kurz "Telaprevir" začíná od šesti tisíc dolarů.
Nový krok v léčbě inhibitorů hepatitidy C
Moderní léky, které se používají pro léčbu v západních zemích, se nazývají léky přímé akce. Jedná se o inhibitory tří virových proteinových enzymů viru: proteázy, polymerázy a proteinu rezistentního na interferon.
"Sofosbuvir" je léčivo ze skupiny nukleotidových analogů. Zastavuje působení RNA polymerázy - enzymu, který se podílí na reprodukci genetického materiálu viru. Současně Sofosbuvir neinhibuje produkci enzymů, které se podílejí na normálním dělení lidských buněk.
Daclatasvir je specifické činidlo, které inhibuje produkci proteinu rezistentního na interferon, porušuje reprodukci virové RNA a sestavování nových částic z genetického materiálu a strukturálních proteinů.
Kombinace sofsobuvir a daclatasvir je zdaleka nejoblíbenější v léčbě všech genotypů viru hepatitidy C a ve skutečnosti se stala moderním zlatým standardem. V nepřítomnosti cirhózy je standardní léčba 12 týdnů.
Pro léčbu prvního genotypu je běžnější sofosbuvir + ledipasvir, který je obvykle dostupný v jedné tabletě, což zmírňuje obtíže spojené s užíváním léku.
V poslední době se také často používají kombinované formy kombinující Sofosbuvir a Velpatasvir. Takové kombinace jsou známé pod názvy "Epclusa", "Sofosvel", "Velpanat", "Velasof". Jsou schváleny pro léčbu hepatitidy v Evropě od dvou tisíců a šestnáctého roku, vhodné pro pacienty, kteří nemohli být vyléčeni sofosbuvirem a daclatasvirem; po dvanácti týdnech se zotavuje devadesát pět až sto procent pacientů. V tomto případě se nežádoucí účinky objevují u více než tří procent pacientů.
Nové léky s přímým účinkem mají oproti standardním léčebným režimům mnoho výhod:
- méně vedlejších účinků;
- krátký kurz - od tří do šesti měsíců (v přítomnosti cirhózy);
- vysoká účinnost - od osmdesáti do sto procent.
Tyto drogy však v Ruské federaci stále nejsou volně prodávány a jejich cena je velmi vysoká - asi sedmdesát tisíc dolarů za tříměsíční kurz.
Pacienti z Ruska již dlouho chápali, jak jednat a objednávat léky na léčbu hepatitidy C z Egypta, stejně jako z Indie a Bangladéše. Průběh léčby generiky bude stát asi 500-800 dolarů.
Podpůrná a symptomatická léčba hepatitidy C
Kromě antivirové terapie by měl lékař učinit doporučení týkající se stravy, životního stylu a předepsat léky, které snižují vedlejší účinky a zlepšují zdraví pacienta.
- Během exacerbace, která je určena prudkým zvýšením aktivity jaterních enzymů a obsahem bilirubinu v biochemickém krevním testu, je předepsán odpočinek na lůžku.
Přiřaďte terapeutickou dietu číslo 5. Zakázané slané, mastné, kořeněné, uzené a smažené potraviny, sycené nápoje, rychlé občerstvení, plnotučné mléko - to vše zvyšuje produkci trávicích šťáv. jablka
Alkohol je zcela zakázán, což díky jeho toxickým vlastnostem výrazně zhoršuje průběh onemocnění jater.
Pro zvýšení odolnosti těla vůči viru jsou předepsány imunomodulátory: „Timogen“ a „Zadaksin“.
Předepisují se hepatoprotektory, které zlepšují odolnost jaterních buněk vůči působení toxinů a virů a zvyšují regeneraci hepatocytů. Obvykle se používají Essentiale-Forte, Heptral nebo Karsil.
S vysokým obsahem bilirubinu a toxinů, aby se zmírnil stav těla, pacient je předepsán kapátka s roztoky glukózy, chloridu sodného. Někdy používají laxativa na bázi laktulózy - Duphalac.
Játra mají také zažívací funkci, která také trpí chorobami. Pro zlepšení trávení předepsat enzymy: "Mezim" nebo "Pancreatin."
Pokud dojde ke zhoršení poškození jater stázou žluči, je předepsána choleretika - „Ursosan“.
Vzhledem ke zvýšenému množství bilirubinu pacient často zažívá svědění kůže. Aby se to usnadnilo, mohou předepsat antialergické léky - Suprastin, Diazolin.
Chirurgická léčba - transplantace jater
Lékaři nazývají hepatitidu C „jemným vrahem“, protože se již dlouho neprojevuje, napodobuje jiné nemoci. Proto je bohužel diagnóza „hepatitidy C“ často prováděna v posledních fázích, kdy začíná cirhóza. V takových případech není možné bez transplantace jater.
Samotná transplantace však neukládá pacienta od viru, transplantovaná játra se infikují ve sto procentech případů a cirhóza v transplantaci se vyvíjí ještě rychleji - během tří až pěti let. Proto je nutné před transplantací podstoupit standardní antivirovou terapii, pro kterou je nutné operaci odložit. Ribavirin a interferony by neměly být podávány současně s imunosupresivy, bez nichž bude transplantovaný jaterní systém imunitním systémem pacienta odmítnut.
Nejnovější léky - Sofosbuvir, Daclatasvir, Ledipasvir a Velpatasvir - jsou kompatibilní s imunosupresivy, které se používají po transplantaci jater. To vám umožní zničit virus po operaci, pokud jej nemůžete odložit.
Tradiční metody léčby hepatitidy C
Zbavit se hepatitidy C bez silných specifických antivirotik je nemožné. Každý, kdo slibuje, že pacienta vyléčí s odvarem, infuzí nebo biologicky aktivními látkami, se zabývá šarlatánstvím, aby získal peníze na nešťastných lidech. Pokud užíváte jiné doplňky než ty, které Vám předepsal lékař, určitě mu to řekněte - takové léky mohou být toxické pro játra, zhoršují průběh onemocnění a snižují účinek tradiční léčby.
Jediná oblíbená metoda, která může přispět k uzdravení, je zdravý životní styl. Správná výživa a měřené cvičení zlepšují náladu a posilují tělo v boji proti viru.
Léčba hepatitidy C
Z hlediska současných znalostí je recidiva virů po léčbě hepatitidy C obtížným klinickým úkolem, který vyžaduje komplexní analýzu, zjištění příčin recidivy HCV a rozhodování o opakované léčbě hepatitidy (opakovaná léčba). K recidivě HCV infekce dochází nejčastěji během prvních 3-12 měsíců (12-48 týdnů) po skončení antivirové terapie. Doba výskytu relapsu nezávisí na tom, co bylo pacientem léčeno zastaralými režimy založenými na interferonu alfa nebo nejmodernějšími léky bez interferonů. Současně se opakování HCV po léčbě interferonem a ribavirinem vyskytuje častěji než po léčbě interferonem přímými antivirovými inhibitory.
Během kontrolního virologického vyšetření po skončení antivirové terapie nebyla zjištěna HCV RNA v krevní plazmě pacienta. Nicméně, po určité době, někdy rok po terapii, se výsledky PCR analýzy opět zvýší, hladina ALT aktivity se opět zvýší v krvi a objeví se zjevné příznaky a klinické příznaky exacerbace hepatitidy. Někdy existují případy, kdy je opakování HCV zaznamenáno pouze mnoho let po skončení léčby. Takové situace jsou nejčastěji spojeny s rozvojem stavů imunodeficience, kdy imunitní systém přestane "kontrolovat" proces reprodukce (replikace) viru. Současně se množí virová replikace a HCV RNA se znovu objeví v krvi.
O takové komplikované klinické situaci lze hovořit jako o relapsu hepatitidy C několik let po léčbě v případech, kdy podle výsledků kontrolní analýzy PCR po dlouhodobé avirémii je HCV RNA opět detekována v krevní plazmě. Opakování virémie může být kombinováno se zvýšením hladiny ALT aktivity v krvi a výskytem charakteristických klinických symptomů. V některých případech se žádné klinické příznaky nebo hyperfermentemie ALT nestane. V každém případě by však návrat viru hepatitidy C a virémie měl být považován za nepříznivý stav, který vyžaduje opakovanou antivirovou léčbu, aby se zabránilo cirhóze a rakovině jater, jakož i různým závažným systémovým lymfoproliferativním a autoimunitním onemocněním.
Mnoho pacientů s HCV infekcí, kteří mohou po úspěšné interferonové terapii s původními léky nebo generiky dosáhnout SVR (trvalá virologická odpověď), se často ptají, zda alkohol může vyvolat návrat hepatitidy C a po jaké době po ukončení léčby se může stát. Odpověď na tuto otázku je poměrně jednoduchá. Alkohol není „stimulátorem“ procesu replikace virů, a proto nemůže způsobit relaps, i když po léčbě hepatitidy C „prošla“ do nenápadné okultní formy, virus HCV zůstal v těle a „číhal“ hluboko v jaterních buňkách hepatocytů a imunitně. krevní lymfocyty B lymfocytů.
Odpověď na další často kladenou otázku. je možné relapsu hepatitidy c po léčbě, bohužel, kladně. Recese hepatitidy indikuje, že bezprostředně po léčbě se virus HCV „po určitou dobu schoval“ v hepatocytech a B-lymfocytech a pak se v důsledku působení jednoho nebo jiného důvodu začal aktivně replikovat.
Získejte bezplatnou konzultaci
Důvody pro návrat hepatitidy C po léčbě
Nejběžnější příčiny recidivy hepatitidy C jsou dobře známy mnoha pacientům a praktikují hepatology. Tyto důvody jsou již dávno stanoveny, existuje jich jen několik, ale mezi nejvýznamnější z nich by mělo být uvedeno:
- požívání generik pochybného původu, které nemají vysokou kvalitu ani datum vypršení;
- pacient má souběžné hepatotropní „virové“ virové infekce - HBV, HDV, HGV, CMV, TTV, které „odvádějí pozornost od sebe“ pozornost imunitního systému, což znemožňuje soustředit se na boj proti viru HCV;
- samoléčba, absence laboratorní kontroly a klinická kontrola hepatologem během léčby;
- včasné ukončení léčby nebo nedostatečné trvání léčby;
- nesprávná volba léků pro léčebný a terapeutický režim;
- pokročilé stadium fibrotických změn v játrech nebo cirhóze v době zahájení léčby;
- přítomnost závažných extrahepatických projevů infekce HCV, především kryoglobulinemie s četnými projevy orgánů, jakož i autoimunitních, nefrologických, hematologických, revmatologických nebo lymfoproliferativních onemocnění;
- nesoulad s pacientem v průběhu léčby přísnými pravidly pro uchovávání a zavedením pravidel pro příjem interferonu nebo ribavirinu (například úplné ukončení užívání ribavirinu při výskytu prvních nežádoucích účinků nebo nežádoucích účinků);
- nedodržování pravidel pacientem v průběhu léčby přísných pravidel pro užívání inhibitorů;
- opakované úhyny léků v průběhu léčby;
- přítomnost mutací HCV viru rezistence na léčivo (rezistence), která může být buď "primární" nebo vznikající na pozadí užívání inhibitorů;
- nesoulad s pacientem v průběhu léčby přísnými pravidly pro kontrolu interakcí mezi léky a kompatibilitou léčiv.
Výše uvedené příčiny recidivy HCV nám umožňují poskytnout kladnou odpověď na otázku, zda se hepatitida C může vrátit, je dobře vysvětleno, proč se hepatitida C po léčbě vrací a jak tomu lze předejít. Ve skutečnosti je návrat hepatitidy C po PVT (antivirová léčba) situací, se kterou se často setkáváme v klinické praxi, zejména v případech, kdy se pacienti angažují v nekontrolované samo-léčbě, nedodržují pravidla pro užívání léků, nebo užívají generika pochybné pověsti a nečiní velmi vysoká kvalita. Všichni pacienti s infekcí HCV, kteří začínají léčbu hepatitidy C, by si měli být vědomi toho, že návrat hepatitidy C po generických lécích je pravděpodobnější než po léčbě původními léky. Jiné věci jsou stejné, účinnost generik je stále nižší než účinnost originálních léků.
Léčba relapsu hepatitidy C a recidivy
Účinná léčba recidivy hepatitidy se zárukou dosažení SVR (trvalá virologická odpověď) po opakovaném průběhu léčby vždy představuje určité obtíže pro pacienta a hepatologa. Je nutná správná volba specifického režimu léčby (opakovaná léčba), která závisí na genotypu HCV / podtypu, vlastnostech antivirových léčiv, které pacient nebyl úspěšně léčen, a stadiu fibrotických změn v játrech.
Všichni pacienti s rekurentní hepatitidou C, v závislosti na stadiu fibrózy, jsou obvykle rozděleni do 3 skupin:
- Skupina 1 zahrnuje pacienty s F0, F1, F2 a F3 fázemi fibrózy, u kterých může být pro opakovanou léčbu HCV použit krátký 8týdenní cyklus dvou nových inhibitorů glecaprevir / pibentasvir (původní ochranná známka Maviret);
- Druhá skupina zahrnuje pacienty s F4 stadií fibrózy (tj. S kompenzovanou cirhózou dítěte-třída A, ne více než 6 v Child-Pughově měřítku); Léčba recidivy hepatitidy C u těchto pacientů představuje určité obtíže a vyžaduje podporu zkušeného hepatologa;
- Skupina 3 zahrnuje pacienty s subkompenzovanou cirhózou třídy Child-B (7–9 bodů na stupnici Child-Pugh) a dekompenzovanou cirhózou třídy Child-C (10–15 bodů na stupnici Child-Pugh); Opakovaná léčba HCV u těchto pacientů je nesmírně obtížný úkol a vyžaduje koordinované působení týmu lékařů několika specializací.
Léčba hepatitidy a léčba recidivy HCV u pacientů, kteří dostávali „jednoduché“ režimy s interferonem s ribavirinem a / nebo sofosbuvirem s ribavirinem
Léčba recidivující HCV po kterémkoli ze tří „jednoduchých“ režimů antivirové terapie.
- Peg_IFN-alfa + RBV_ribavirin
- Peg_IFN-alfa + RBV_ribavirin + SOF_sofosbuvir
- SOF_sofosbuvir + RBV_ribavirin
... není velmi obtížný klinický úkol a je podrobně popsán v obecných doporučeních EASL. V klinice EXCLUSIVE pro re-léčbu HCV u těchto pacientů úspěšně používali odlišné režimy složení a trvání bez interferonů, které jsou podrobně uvedeny na místě. zde
Léčba recidivy HCV a opětovné léčby hepatitidy u pacientů, kteří dostávali inhibitory NS3 / 4A a / nebo NS5A t
Podstatně obtížnějším klinickým úkolem ve srovnání s předchozím je léčba recidivy hepatitidy C u pacientů, kteří nedosáhli SVR po různých kombinacích režimů bez interferonů, které zahrnovaly určité inhibitory a / nebo inhibitory NS3 / 4A proteázy první a druhé generace. NS5A 1. generace, jako.
- inhibitory serinové proteázy NS3 / 4A - Telaprevir (lék 1. generace "Inviso"), Boceprevir (lék první generace "Viktralis"), Simeprevir (lék druhé generace "Olisio"), Asunaprevir (lék druhé generace) "Sunvepra"), Paritaprevir (lék druhé generace, je součástí režimu Vikeyra Pak 3D);
- Inhibitory replikázy NS5A - Ledipasvir (lék první generace, část 2D režimu Harvoni), Daclatasvir (lék první generace, součást 2D Daklins + Sunwehr a Daclins + Sovaldi “), Ombitasvir (lék první generace, zařazený do režimu Vikeyra Pak 3D).
Několik skupin výzkumných pracovníků navrhlo, že účinnost opakované léčby hepatitidy (recidivující HCV) u „selhávajících pacientů“ může být zlepšena správným výběrem inhibitorů bez interferonu, s přihlédnutím k výsledkům stanovení mutací rezistence na léčivo, které mohou snížit citlivost viru HCV na příslušnou třídu inhibitorů. Nejnepříznivější mutace byly zjištěny u pacientů, kteří dostávali režimy bez interferonu, ale nedosáhli SVR. V klinické hepatologii však dosud nebyla stanovena určitá doporučení pro specifické způsoby opakovaného léčení v závislosti na identifikovaných mutacích. Volba nejoptimálnějšího režimu pro léčbu pacientů s rekurentním HCV po terapii bez interferonu by proto měla být založena především na stanovení a analýze příčin recidivy hepatitidy (viz výše), informací o použitých inhibitorech a klinických zkušenostech hepatologa.
V současné době jsou známy výsledky prvních dvou multicentrických klinických studií fáze III (POLARIS-I a POLARIS-IV), které ukazují bezpečnost a účinnost zásadně nové 12týdenní kombinace tří inhibitorů sofosbuviru (inhibitor NS5B 1. generace) + velpatasvir (inhibitor NS5A 2). generace) + voxilaprevir (inhibitor třetí generace NS3 / 4A) u pacientů, kteří nedosáhli SVR po různých režimech bez interferonů, které zahrnovaly určité inhibitory proteázy NS3 / 4A a / nebo inhibitory NS5A, které jsou v první a druhé generaci. 1. generace.
Studie POLARIS-I zahrnovala 263 pacientů s rekurentním HCV, z toho 143 pacientů s jaterní cirhózou. Pro účely opakované léčby dostávali tito pacienti po dobu 12 týdnů trojnásobnou kombinaci sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir. Konečný ukazatel SVR byl 96% (253 z 263). Studie uváděla pouze jeden případ virologického průniku v průběhu opakované léčby a 9 případů recidivy recidivy HCV virémie po jejím ukončení. Míra SVR u pacientů bez cirhózy byla 99% a byla významně vyšší než u pacientů s cirhózou (93%).
Výzkumní lékaři POLARIS-I zdůraznili, že ani genotyp HCV, ani profil mutace rezistence na léky v době zahájení léčby neměly žádný vliv na konečný výsledek léčby u pozorovaných pacientů.
Do souběžné studie POLARIS-IV bylo zařazeno celkem 333 pacientů s rekurentním HCV. Všichni pacienti byli rozděleni do dvou srovnatelných skupin. První skupina zahrnovala 182 pacientů (46% s jaterní cirhózou), kteří začali dostávat 12týdenní kombinaci tří inhibitorů sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX). Do druhé skupiny bylo zařazeno 151 pacientů (44% s jaterní cirhózou), kteří začali dostávat 12týdenní kombinaci dvou inhibitorů sofosbuvir / velpatasvir (SOF / VEL). Konečný ukazatel SVR ve 3D skupině SOF / VEL / VOX byl 98% (178 ze 182) a byl významně vyšší než konečný ukazatel SVR ve 2D skupině SOF / VEL (pouze 90%, 136 ze 151).
Výzkumníci POLARIS-IV také poznamenali, že ani genotyp HCV, ani profil mutace rezistence na léky na začátku cyklu léčby neměl žádný vliv na konečný výsledek u pacientů, kteří dostali nový 3D režim bez interferonu se třemi účinnými inhibitory SOF / VEL / VOX. Je důležité zdůraznit, že těch několik pacientů, u nichž došlo také k selhání v tomto režimu, nenalezlo žádné mutace rezistence na léčivo ani před začátkem léčby, ani během virologického průlomu v průběhu léčby, ani během relapsu HCV po ukončení léčby.
Výsledky další pozorovací studie MAGELLAN-I týkající se léčby „pacientů-poražených“ s rekurentním HCV po režimech bez interferonu, včetně různých inhibitorů NS5A první generace, ukázaly nedostatečnou účinnost standardního 12týdenního a prodlouženého 16týdenního duálního režimu glecapreviru / pibrentasviru (GLE / PIB) při překonávání bariéry virologické rezistence u těchto pacientů. Nová kombinace GLE / PIB zahrnovala dva nové inhibitory - glecaprevir / GLE (inhibitor třetí generace NS3 / 4A proteázy) a pibrentasvir / PIB (inhibitor NS5A druhé generace). Celkový ukazatel SVR u pacientů ve studii MAGELLAN-I nepřesáhl 80% ani v 16týdenním režimu, takže kombinace GLE / PIB (Maviret / Maviret) se v současné době nedoporučuje pro opětovnou léčbu pacientů s rekurentním HCV po podání interferonu. léčbu obsahující jeden nebo jiný inhibitor NS5A.
S ohledem na výsledky studií POLARIS-I, POLARIS-IV a MAGELLAN bylo navrženo, aby 3D kombinace inhibitorů NS5B sofosbuvir / mohla být použita k léčbě pacientů s rekurentním HCV po terapii bez interferonu, která zahrnovala jeden nebo jiný inhibitor NS5A. SOF, NS3 / 4A glecaprevir / GLE a NS5A pibrentasvir / PIB, protože nový inhibitor NS5A druhé generace pibrentasvir má vyšší antivirovou účinnost a schopnost překonat bariéru virologické rezistence než všechny ostatní známé inhibitory NS5A. Trojkombinace sofosbuvir + glekaprevir / pibentasvir je považována za alternativu pro opakovanou léčbu „obtížných“ pacientů s komplexními mutacemi rezistence na léčiva v oblasti NS5A a / nebo v pokročilých stadiích onemocnění jater (s výjimkou dekompenzované cirhózy třídy Child-C), včetně pacientů, u kterých došlo k několika neúspěšným kurzům. léčbu. První případ úspěšné léčby tohoto pacienta pomocí 12týdenní 3D kombinace SOF + GLE / PIB na klinice EXCLUSIVE již byl pozorován a registrován.
Dnes tedy pro opakovanou léčbu nejtěžších pacientů, kteří nedosáhli SVR po prvním cyklu léčby interferonem, který zahrnoval jednu nebo jinou druhou generaci NS3 / 4A inhibitoru proteázy (Simeprevir, Asunaprevir, Paritaprevir) a / nebo inhibitor NS5A 1 generace (Ledipasvir, Daclatasvir, Ombitasvir), doporučil dvě nové 12týdenní 3D kombinace:
- sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (původní obchodní jméno "Vosevi");
- sofosbuvir ("Sovaldi") + glecaprevir / pibrentasvir ("Mavyret", "Maviret").
Léčba hepatitidy C po neúspěšné léčbě přípravkem Sofosbuvir
Pokud je situace pro pacienta nepříjemná a hepatitida C se vrátí po ukončení léčby sofosbuvirem, je nutné učinit odpovídající rozhodnutí a začít opakovaný průběh antivirové terapie. Opakovaná léčba může být zahájena kdykoliv, bez ohledu na to, jak dlouho byla ukončena předchozí léčba.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat takové nejednoznačné klinické úloze jako relapsu po léčbě sofosbuvirem. Tato situace a prognóza účinnosti opakované léčby by měla být zvažována ze dvou stran, s přihlédnutím ke kombinaci, s níž byl pacientům podáván inhibitor NS5B sofosbuvir. Za prvé to může být opakování HCV po dvou „jednoduchých“ režimech, které zahrnovaly sofosbuvir (viz níže):
- kombinovaný režim "pegylovaný IFN-alfa v kombinaci s ribavirinem a sofosbuvirem" (Peg_IFN-alfa + Ribavirin + Sofosbuvir);
- „sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem“ (Sofosbuvir + Ribavirin).
Způsoby opakované léčby těchto pacientů na klinice EXCLUSIVE jsou uvedeny na webových stránkách zde.
Za druhé, opakovaný výskyt HCV se může objevit po úplném kombinovaném režimu bez interferonu, který kromě inhibitoru NS5B sofosbuvir zahrnoval jeden nebo jiný inhibitor NS5A první generace, například ledipasvir / ledipasvir (jako součást kombinovaného léku Harmony), velpatvir / velpatasvir (jako součást kombinovaného přípravku "Epclause") nebo daclatasvir / daclatasvir (kombinace přípravků "Sovaldi" + "Daklins"). Virologické selhání po těchto komplexních režimech bez interferonů vyžaduje opakovanou léčbu (opětovné ošetření) pomocí nových léčebných režimů, které by měly zahrnovat tři účinné inhibitory. Nejúčinnější způsoby léčby dnes jsou 12-týdenní pangenotyped režimy “Vosevi” (“Vosevi”) a “Maviret” + “Sovaldi” (“Maviret” + “Sovaldi”).
Návrat hepatitidy po sofosbuvir nedávno registrované, bohužel, více a více. Ve většině případů se HCV RNA virémie opakuje u pacientů, kteří mají pochybnou kvalitu generického sofosbuviru, zejména v kombinaci s ribavirinem, nebo v případech, kdy léčba založená na sofosbuviru nebyla optimální.
Relapse po sofosbuvir a daclatasvir
Velmi nepříjemná situace pro pacienta a hepatologa je relaps po sofosbuvir a daclatasvir, který se vyznačuje tím, že virus HCV během léčby těmito dvěma inhibitory s největší pravděpodobností měl mutace rezistence na léčiva vůči těmto inhibitorům a pro účinnou transfuzi infekce HCV u pacienta. - nástupce nebude potřebovat dva, ale tři silnější inhibitory příští generace (závěrečná doporučení pro léčbu relapsu HCV viz níže).
Hepatitida C relaps po léčbě Harmony
Z pozice současných znalostí by měla být situace, kdy se virus hepatitidy vrácený po Harvoni, který obsahuje inhibitor 1. generace replikázy NS5A první generace, ledipasvir / ledipasvir, považován za selhání po režimu bez interferonu obsahujícím inhibitor NS5A.
Relaps hepatitidy po kurzu Harmony vyžaduje opakované léčení a podávání silného 12týdenního interferonového režimu, který zahrnuje tři inhibitory, například:
- 3D režim „Vosevi“ (NS5B inhibitor sofosbuvir + NS5A inhibitor velpatasvir + NS3 / 4A inhibitor, Voxilaprevir, v jedné tabletě);
- kombinovaný 3D režim "Maviret" + "Sovaldi" (inhibitor NS3 / 4A glekaprevir + NS5A inhibitor pybrentasvir v jedné tabletě v kombinaci s inhibitorem NS5B sofosbuvir).
Jak léčit relaps HCV po "Vikeyra Pak"
Odpověď na otázku: Může se virus viru hepatitidy C vrátit po léčbě Vikeyry Pak, bohužel, kladně. Ale to je velmi vzácné. Podle studie EXCLUSIVE Clinic byla u 2% pacientů, kteří dostávali režim Vickira Pak 3D, zjištěna recidivující virémie HCV RNA.
Návrat viru hepatitidy po léčbě přípravkem Vikeyra Pak je obtížný klinický úkol pro opětovnou léčbu (opakovaná léčba), protože kombinovaný lék Vikeyra Pak obsahuje tři inhibitory všech tří enzymových proteinů (NS3 / 4A, NS5A a NS5B), které hrají důležitou roli. role během procesu replikace HCV. Léčba pacientů s virologickým selháním ve formě opakování viru HCV RNA po režimu Vikeira Pak 3D je mnohem obtížnější ve srovnání s opakovanou léčbou pacientů s poruchou po dvoudenních režimech Haroni (LED / Ledipasvir a SOF / Sofosbuvir), " Epkluza ”(VEL / velpatasvir + SOF / sofosbuvir) nebo“ Sovaldi ”(SOF / sofosbuvir) +“ Daklins ”(DAC / daclatasvir).
Pro účinnou léčbu pacientů se selháním po 3D režimu „Vikeyra Pak“ byly doposud doporučeny dva nové režimy 3D interferonu, z nichž každý obsahuje 3 silné inhibitory. První doporučený režim transfúze je 12týdenní kombinace Vosev 3D (SOF / sofosbuvir + VEL / velpatasvir + VOX / voxilaprevir) v jedné tabletě farmaceutické společnosti Gilead Sciensis, Inc. Druhým možným léčebným režimem je 12týdenní 3D kombinace „Maviret“ (GLE / Glekaprevir a PIB / Pibrentasvir) + „Sovaldi“ (SOF / Sofosbuvir) v různých tabletách od farmaceutických společností AbbVie, Inc. a Gilead Sciensis, Inc.
Měli byste vědět, že protilátky proti viru hepatitidy C po podání přípravku Vikeyra Pak budou uchovávány v těle a stanoveny v krevní plazmě testem ELISA (ELISA) po neomezenou dobu i po úspěšném ukončení terapie. Protilátky proti HCV v nepřítomnosti virémie viru HCV HCV (jinými slovy s negativními výsledky PCR) po skončení léčby pouze ukazují, že virus HCV „zanechal svou značku“ v těle v důsledku kontaktu s imunitním systémem.
Návrat viru HCV po léčbě se nejčastěji objevuje během prvních 3-12 měsíců po skončení léčby přípravkem Vikeyra Pak nebo jakýmkoli jiným způsobem antivirové terapie. Taková situace není velmi často registrována, je označena zvláštním termínem „recidiva virémie HCV RNA“ a je považována za jednu ze čtyř možných variant níže uvedeného virologického selhání, a to:
- žádná virologická odpověď;
- částečná virologická odpověď;
- „Virologický průlom“ virémie viru HCV během léčby;
- opakování virémie s HCV RNA po ukončení léčby.
Relaps HCV a opakovaná léčba hepatitidy u pacientů po selhání přípravku "Maviret"
Předběžné výsledky probíhající klinické studie s 3D kombinací sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir (Sovaldi + Maviret) byly oficiálně oznámeny na počátku roku 2018. Prvních 23 pacientů, kteří dříve nedosáhli SVR po 8 nebo 12 týdnech Terapie GLE / glecaprevir a PIB / pibrentasvir 2D byly léčeny kombinací sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir + ribavirinem zvýšená kombinace ribavirinu pro 12 (2 pacienty) nebo 16 (21 pacientů) týdnů. SVR byla registrována v 96% případů (u 22 z 23 pacientů). Jeden pacient měl opakující se recidivu HCV po dokončení refluxu. 3D kombinace SOF + GLE / PIB + RBV (tři silné inhibitory s přidáním ribavirinu) tak ukázala vysokou účinnost, dobrý bezpečnostní profil a dobrou snášenlivost.
Existují rozumné předpoklady, že obzvláště „obtížné“ pro opakovanou léčbu pacientů, kteří dříve dostávali terapii bez interferonu, včetně jedné nebo druhé inhibitoru NS5A první generace, kombinovaných 3D režimů sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir a sofosbuvir + glecaprevir / pibrentasvir mohou být účinné bez přidání ribavirinu a / nebo prodloužení trvání léčby až na 16-24 týdnů. Dosud však nejsou k dispozici žádné přesvědčivé údaje, které by tyto indikace podpořily a které by měly být samostatně přezkoumány a vyřešeny týmy zkušených hepatologů s přihlédnutím k mnoha klinickým parametrům v době zahájení léčby. Je třeba vzít v úvahu stav a povahu chronického onemocnění jater, přítomnost extrahepatálních projevů HCV, například kryoglobulinémie, informace o předchozích neúspěšných léčbách a profil mutace rezistence na léčivo. Je třeba také připomenout, že přítomnost subkompenzované (Child-B třída) nebo dekompenzované (Child-C třída) cirhózy u pacienta zcela vylučuje použití inhibitorů proteázy NS3 / 4A během opakované léčby HCV, ale zároveň vyžaduje nejrychlejší zahájení léčby..
Závěrečná doporučení pro léčbu recidivy HCV s návratem viru hepatitidy C. t
Testování mutací HCV lékové rezistence v programu průzkumu před zahájením opakované léčby u pacientů s návratem viru hepatitidy C po předchozí léčbě je užitečné (ale není nutné) pro výběr nejoptimálnějšího režimu léčby a zvýšení pravděpodobnosti úspěchu.
- Pacienti, kteří dosud nedosáhli SVR pomocí „jednoduchých“ režimů Peg_IFN-alfa + RBV, Peg_IFN-alfa + RBV + SOF nebo SOF + RBV, by měli být léčeni podle genotypu / podtypu HCV a stupně fibrózy (cirhóza) podle obecných doporučení, předloženy na stránky. zde;
Léčba hepatitidy C
Zanedbání této nemoci je spojeno s velmi negativními důsledky (zejména u dětí a starších osob). Vzhledem k tomu, že se jedná o hepatitidu C, která má destruktivní a destruktivní účinek na játra pacienta a na celý organismus (zejména dvojitá kombinace dvou nebo více forem hepatitidy).
Každý pacient, který ví, že má hepatitidu C, musí podstoupit léčbu (dostatečně dlouhou a drahou), aby zachránil život a poskytl tělu úplné uzdravení (což lze provést v sanatoriu).
Současně se nedoporučuje používat všechny druhy samoléčebných metod pro hepatitidu C (senioři to rádi praktikují). Zejména je nutné léčit opatrně léčbou sodové soli hepatitidy C podle Neumyvakina. Jako další terapii můžete použít různé postupy čištění a posilování těla. Považujte je však za všelék na hepatitidu C se nedoporučuje.
Existuje jedna pevná odpověď na otázku, zda je „hepatitida C léčitelná“: podle lékařských statistik je možné úplné zotavení z hepatitidy C v 50–80% případů (s dobře zvolenou léčbou a plným dodržováním všech předpisů).
Co dělat při detekci hepatitidy C v těle?
Pokud je v těle detekována virová hepatitida C, je nutné co nejrychleji kontrolovat svůj vnitřní stav a kontaktovat kompetentního hepatologa. Takový lékař se specializuje výhradně na virovou hepatitidu a vypracuje program pro léčbu hepatitidy C, založený na zavedení inhibitorů proteáz do těla pacienta, které budou co nejpřesnější a budou mít minimální vedlejší účinky.
Inhibitory proteázy jsou léky, které blokují šíření virových mikroorganismů v pacientových orgánech a krvi.
Pamatujte si, že dnešní medicína roku 2015 v Rusku funguje zázraky. Po správné a produktivní léčbě je tedy možné rychlé zotavení. Pozitivní postoj a víra v sebe navíc hrají důležitou roli při obnově mladých lidí i starších osob.
Kompetentní specialista na léčbu pacienta určí řadu procedur zaměřených na vyšetření pacienta. To se provádí za účelem identifikace genotypu viru, jeho fáze, stádia a průběhu. Všechna shromážděná data umožní vývoj nejúčinnější terapie, která bude mít minimální vedlejší účinky a zcela eliminuje případnou následnou exacerbaci. Pokud diagnóza odhalí jakékoli nové změny v játrech, bude to důvodem pro určení důkladné terapie.
Trvání léčby hepatitidy C
Každý pacient s hepatitidou C v Rusku a v jakékoli jiné zemi by si měl uvědomit, že léčba může trvat 12 měsíců (zdá se, že je dlouhá). To je doba potřebná k dokončení komplexní terapie v roce 2015 s inhibitory proteázy, zaměřené na obecné potlačení šíření virů v těle pacienta.
Po takovém dlouhém ošetření o rok později je pacient opět odebrán nové vzorky krve na přítomnost viru a v případě příznivého rozboru pacienta může být považován za zcela a úplně uzdravený. V tomto případě je funkce jater zcela obnovena (u starších lidí nemusí být stav jater zcela obnoven), zmizí svědění a zežloutnutí kůže.
Po průběhu léčby inhibitory proteázy je nutné podstoupit regenerační proceduru v sanatoriu.
V každém případě stojí za zmínku, že doba trvání a složitost léčby hepatitidy C je zcela závislá na závažnosti onemocnění a jeho průběhu.
Léčba hepatitidy C v roce 2015
Současné moderní schéma a způsob léčby hepatitidy C v Rusku je založen hlavně na užívání léků, jako je interferon-alfa a ribavirin (nejznámější inhibitory proteázy). V kombinaci mají tyto léčivé přípravky poměrně účinný terapeutický účinek. Bohužel, s takovým programem léčby nejsou vedlejší účinky vyloučeny.
Pokud má pacient nesnášenlivost na některý z léčiv, léčebný režim bude vycházet z příjmu jednoho z nich (vhodnější reakcí organismu).
Navíc, v kombinaci s výše uvedenými léky, může být pacientovi také podán hepatoprotektor, který umožňuje obnovení funkce jater a urychlení metabolických procesů v něm.
Tyto léky jsou známy:
- Essentiale;
- Phosphogliv;
- Silimar;
- Kyselina lipoová atd.
Spolu s hepatoprotektory mohou být předepsány některé imunomodulátory. Zadaksin se nejvíce osvědčil.
Kategorie „problémových“ pacientů
Pro celou složitost průběhu onemocnění se virová hepatitida C vyznačuje také svou komplexní flexibilitou v léčbě určité skupiny pacientů.
Takže nejtěžší v léčbě moderním programem jsou:
- Starší lidé;
- Muži nad 40 let;
- Pacienti s genotypem viru 1b;
- Pacienti s cirhózou jater;
- Pacienti s normální transaminázovou aktivitou.
Je-li možné potlačit rozmnožování virů v těle pacienta, je jaterní fibróza považována za navždy zabráněnou.
Kontraindikace při léčbě hepatitidy C
Léčba hepatitidy C u některých skupin pacientů bohužel není vždy vhodná. V tomto případě bude terapie přinejmenším bezvýznamná, maximálně poškodí již unavené tělo. Zde je léčba stojí za to říct pevné "ne".
Pacienti, kteří jsou kontraindikováni v antivirové terapii inhibitory proteázy proti hepatitidě: t
- Osoby s diagnózou diabetu, srdečních vad, chronického plicního onemocnění;
- Pacienti po transplantaci dárcovských orgánů (srdce, ledviny, plíce);
- Obecná intolerance interferonu, aktivace autoimunitních procesů v těle;
- Pacienti s určitými onemocněními štítné žlázy;
- Pacienti během těhotenství;
- Děti do 3 let.
Strava a životní styl při léčbě hepatitidy C
Po celou dobu léčby a nejlépe později v rehabilitaci se doporučuje, aby pacient s hepatitidou C zcela opustil jakýkoli typ alkoholu. Po terapii a během ní je navíc nutné dodržovat dietu 5, což znamená úplné vyloučení z potravy mastných, smažených, uzených, slaných, nakládaných a jiných játrových těst. To se provádí za účelem zmírnění zátěže z postižených jater.
Při plném dodržování celého způsobu léčby v 75% případů dochází k úplnému uzdravení pacienta.
Po terapii se doporučuje pravidelně léčit v sanatoriu.
A pamatujte si, že moderní medicína nestojí v klidu. Odborníci přistupují každoročně k objevům nových způsobů léčby hepatitidy C.
Sledujte své zdraví a žijte šťastně!
Nové strategie pro léčbu virové hepatitidy C pomocí inhibitorů proteázy a polymerázy Text vědeckého článku v oblasti medicíny a zdravotnictví
Anotace vědeckého článku o medicíně a veřejném zdraví, autorem vědecké práce je Myazin R.G.
Virová hepatitida C (HCV) je dnes důležitým biomedicínským a sociálním problémem a zaujímá dominantní místo mezi virovou hepatitidou. V současné době existuje na světě více než 350 milionů nosičů HCV a ve většině případů se onemocnění stává chronickým [1]. Infekce virem hepatitidy C je charakterizována rozvojem sekundárních onemocnění (cirhóza, hepatocelulární karcinom) a syndromů (leukopenie, deprese atd.), Což vede k nepříznivým výsledkům [1, 4, 6].
Příbuzná témata v lékařském a zdravotnickém výzkumu, autorem vědecké práce je Myazin RG,
Text vědecké práce na téma "Nové strategie léčby virové hepatitidy C pomocí inhibitorů proteázy a polymerázy"
R.G. MYAZIN, PhD, Volgogradská státní lékařská univerzita
NOVÉ STRATEGIE PRO LÉČBU VIRÁLNÍ HEPATITIE C
PŘI POUŽITÍ INHIBITORŮ PROTEASE A POLYMERASE
Virová hepatitida C (HCV) je dnes důležitým biomedicínským a sociálním problémem a zaujímá dominantní místo mezi virovou hepatitidou. V současné době existuje na světě více než 350 milionů nosičů HCV a ve většině případů se onemocnění stává chronickým [1]. Infekce virem hepatitidy C je charakterizována rozvojem sekundárních onemocnění (cirhóza, hepatocelulární karcinom) a syndromů (leukopenie, deprese atd.), Což vede k nepříznivým výsledkům [1, 4, 6].
hepatitida C
trojkomponentní antivirová léčba inhibitory proteázy inhibitory polymerázy bezinterferonovye režimy terapie antivirová terapie bez interferonu-alfa iribavirinu
Účelem tohoto přehledu je přezkoumat komplex jak „klasických“ léků proti virové terapii (HTT), tak nejnovějších registrovaných léků, které jsou nyní zahrnuty do standardu terapie HCV.
V uplynulých 40 letech došlo ve světě k intenzivnímu hledání etiotropní léčby akutní a chronické virové hepatitidy. V mnoha zemích světa byly vyvinuty a studovány léky zaměřené na potlačení replikace virů hepatitidy a jejich eliminaci. V současné době bylo navrženo několik skupin antivirotik s prokázanou vysokou antivirovou účinností: rekombinantní a pegylované interferony-alfa, nukleosidové analogy a inhibitory proteáz a inhibitory polymerázy, které působí na molekulární úrovni a poskytují úplnou inhibici replikace viru hepatitidy C [1]., 2, 6, 7].
Interferony (IFN) - skupina glykoproteinů s možností aktivace (deprese) buněčných genů, v důsledku čehož jsou syntetizovány proteiny, které inhibují syntézu virové RNA a imunomodulační účinek - zvýšená exprese HbA antigenů na buněčných membránách a zvýšená aktivita cytotoxických T buněk a buněk přirozených zabíječů.
Existují 3 imunologicky odlišné třídy IFN: IFN-a, IFN-ß, IFN-y. Přirozeně IFN zahrnuje lymfoblastoid a leukocytární IFN (IFN-a), syntetizovaný, respektive, stimulovanými monocyty a lidskými B-lymfocyty, které jsou pak extrahovány a purifikovány, fibroblast IFN (IFN-ß), získaný z kultury lidských fibroblastů a T-lymfocytární IFN (IFN-y). Uměle syntetizovaný IFN je subtyp IFN-a, získaný rekombinantní molekulární technologií [2, 4].
„Klasický“ rekombinantní IFN syntetizovaný v poslední čtvrtině dvacátého století se dělí na IFN-a-2a (obchodní název léku: Roferon A; Hoffmann La Roche LTD, Švýcarsko), IFN-a-2b (Intron A; Merck Co., Inc., USA; Altevir; "Bioprocess", Rusko), IFN-a-2c, stejně jako lymfoblastoidní IFN-a-nl (Wellferon; GLaxoSmithKLine, Spojené království). Všechny tyto léky se obvykle podávají v malých dávkách - 3 000 000 IU subkutánně 3krát týdně po dobu 6 měsíců.
Příznivé prognostické faktory u pacientů s chronickou HCV při léčbě IFN jsou: krátké trvání onemocnění (méně než 5 let), mladý věk (méně než 45 let), genotyp HCV - „ne první“ nebo „ne čtvrtý“, IL28B -CC ( cytosin-cytosin), absence histologických příznaků jaterní cirhózy (stadium fibrózy F0-F3), nízkých sérových aminotransferáz (ne více než 3 normy), nízkého obsahu železa v jaterní tkáni (méně než 650 μg / g nativní hmoty) a normálních hodnot železa v séru (17-22 μmol / l) [1, 3, 4].
Na přelomu tisíciletí, v roce 2000, konjugovaná léčiva IFN-prodloužený účinek - PEG-IFN-a (komerční názvy léčiv: Pegasys; Hoffmann La Roche LTD, Švýcarsko; PegIntron; Merck Co., Inc., USA atd.). Pegasys je přípravek PEG-IFN-a-2a kombinovaný s polyethylenglykolovou molekulou s celkovou molekulovou hmotností 40 000 Da, PegIntron je přípravek PEG-IFN-a-2b, který kombinuje
s molekulou polyethylenglykolu s molekulovou hmotností 12 000 Da.
Vzhled PEG-IFN-a významně zvýšil trvalou virologickou odpověď (SVR) při léčbě virové hepatitidy [1, 2, 6]. Kombinace IFN-a molekuly s polyethylenglykolovou molekulou vedla ke zvýšení poločasu těchto léčiv snížením rychlosti clearance. V důsledku toho se doba trvání účinku zvýšila a kolísání koncentrace PEG-IFN-a v krvi se snížilo, což přispívá ke zvýšení jejich antivirové aktivity. Důležitou výhodou moderního PEG-IFN-a oproti krátkodobému rekombinantnímu IFN-a je možnost jejich použití v jaterní cirhóze [6]. Navíc PEG-IFN-a mají nižší antigenicitu, mohou být použity u pacientů se srdečním onemocněním, s poruchou funkce ledvin a hemoglobinopatií [1, 6]. Při použití PEG-IFN se dávka léku vypočte na základě hmotnosti každého pacienta. Zavedení se provádí subkutánně v průměrné dávce 1,5 ug / kg tělesné hmotnosti (s hmotností pacienta 70 kg) jednou za 7 dní po dobu 6-12 měsíců [1, 2, 4, 6].
Na pozadí terapie jsou pozorovány všechny typy IFN-a vedlejší účinky. Často se uvádí syndrom podobný chřipce (horečka, zimnice, bolesti hlavy, myalgie), které se vyvíjí během prvních týdnů léčby. Navíc existují leukopenie, trombocytopenie (méně než 70 x 109 / l), slabost, vývoj tyreotoxikózy, depresivní stavy [1, 6].
Ribavirin se používá pouze v kombinační terapii s IFN-a a (nebo) s inhibitory proteázy a polymerázy, což výrazně zvyšuje antivirový účinek, zejména u pacientů, kteří „nereagovali“ na předchozí cykly HTP, stejně jako u pacientů, kteří nemohli dosáhnout trvalého účinku. výrobci
Vyhodnocení účinnosti terapie IFN se provádí v souladu s testy pro sledování léčby chronické virové hepatitidy: eliminace markerů replikační fáze viru hepatitidy C, morfologických změn v jaterní tkáni podle biopsie jater a elastografie před a po léčbě, normalizace hladin transamináz [1, 4].
Nukleosidové analogy jsou skupinou činidel, která působí na genom virů hepatitidy.
Ribavirin je analogem guanosinu, který způsobuje inhibici virové RNA polymerázy a nepřímou inhibici syntézy proteinů. Má virostatický účinek na mnoho virů DNA a RNA. Jedna tobolka ribavirinu obsahuje 200 mg účinné látky. Dávka přípravků
Rychlost závisí na hmotnosti pacienta a pohybuje se v rozmezí od 800 do 1200 mg / den. Lék se užívá dvakrát denně ústy po dobu 12-24-48 týdnů. Ribavirin je toxický lék. Mezi jeho vedlejší účinky patří hemolýza erytrocytů, závratě, nevolnost, deprese. Navíc ani dlouhodobá monoterapie ribavirinem nevede k eliminaci viru. Proto se ribavirin používá pouze v kombinační terapii s IFN-a a (nebo) s inhibitory proteázy a polymerázy, což výrazně zvyšuje antivirový účinek, zejména u pacientů, kteří nereagovali na předchozí cykly HTP, stejně jako u pacientů, u kterých se nepodařilo dosáhnout trvalého účinku. efekt po HTP v minulosti [1, 4, 7]. Až donedávna byly licencované léčebné režimy používány u pacientů s „ne prvním“ a „ne čtvrtým“ genotypem infekce NS ^ ve formě kombinace PEG-IFN-a (nebo rekombinantního IFN-a) v kombinaci s ribavirinem [1]. Například rekombinantní interferon alfa - 3 miliony IU x 3krát týdně n / a + ribavirin 800-1,200 mg / den ve dvou rozdělených dávkách orálně po dobu 24 týdnů. Po léčbě se u 76% pacientů vyskytla SVR, snížená aktivita ALT a snížený zánět-nekrotický proces podle biopsie punkcí jater a podle jaterní elastografie [1]. Pro léčbu 1. nebo 4. genotypu virové hepatitidy C až donedávna byla kombinovaná terapie PEG-IFN-a PegIntron použita jako „zlatý standard“ v dávce 1,5 mcg / kg s / c 1 krát týdně v kombinaci s ribavirinem. > 10,6 mg / kg (800-1 200 mg / den) perorálně denně po dobu 48 týdnů nebo kombinace peginterferonu alfa-2a + ribavirinu stejným způsobem [1, 2]. SVR u pacientů s 1. genotypem virové hepatitidy C byla pozorována u 53% [1]. Před použitím nových tříd protivirových léčiv - inhibitorů proteáz a inhibitorů polymerázy - v klinické praxi je to 1., stejně jako 4. genotyp NS, infekce zhoršila prognózu léčby [7].
INTEKÁTORY PROTEÁZY A POLYMÉRY
Podrobná studie biologické struktury viru hepatitidy C umožnila izolovat řadu cílových cílů - proteinů zapojených do replikačních mechanismů viru. Mezi těmito cílovými proteiny byly klíčové proteázy NS3 / NS4A, stejně jako polymeráza NS5A a NS5B viru hepatitidy C.
Inhibitory NS3 / NS4A proteázy jsou základem pro etiotropní terapii virové hepatitidy C. Proteasa NS3 / NS4A je nezbytná pro replikaci viru během posttranslačního zpracování. Inhibitory proteázy pronikají do buněk infikovaných virem a blokují aktivitu enzymu virové proteázy, což zabraňuje tomu, aby se virový protein rozpadl na strukturní složky, které jsou nezbytné pro tvorbu nových kopií HCV.
Inhibitory polymerázy ovlivňují virové proteiny. NS5A protein se podílí na replikaci HCV, což je složka replikačního komplexu. Potlačení jeho aktivity vede k potlačení
Aktivita viru hepatitidy C. Enzym NS5B má velmi podobnou strukturu se všemi genotypy HCV, což z něj činí ideální cíl pro léčbu léky. Inhibitory polymerázy mohou být rozděleny do dvou skupin: nukleosidové / nukleotidové analogy a nenukleosidové inhibitory.
Vývoj subgenomického replikačního systému umožnil vytvoření léků s přímým účinkem zaměřených na etiotropní léčbu HCV [8].
Podrobná studie biologické struktury viru hepatitidy C umožnila izolovat řadu cílových cílů - proteinů účastnících se replikačních mechanismů viru. Mezi těmito cílovými proteiny byla klíčová proteáza IB3 / IB4A, stejně jako polymerázy IBL a IBBB viru hepatitidy C
Nástup éry přímých antivirotik, inhibitorů proteáz a polymerázy radikálně změnil situaci u genotypů virové hepatitidy C rezistentních na PVT a dramaticky zvýšil SVR v této kategorii pacientů. Již dnes v USA, Evropské unii a v řadě zemí v tichomořském regionu bylo schváleno několik vysoce účinných léčebných režimů pro hepatitidu C s inhibitory proteázy a polymerázy bez interferonu a ribavirinu. Nahrazení léčiv „klasickým schématem“ novými léčbami zkrátilo dobu léčby, významně snížilo počet vedlejších účinků HTP, což umožnilo terapii u pacientů s jaterní cirhózou i při transplantaci jater [7].
První generace léčiv ze skupiny inhibitorů proteáz byla zaregistrována v roce 2011. Jednalo se o boceprevir a telaprevir, které jsou také registrovány v Rusku.
Boceprevir je inhibitor NS3 proteázy viru hepatitidy C. Kovalentně, ale reverzibilně se váže na aktivní serin ^ er139) NS3 proteázu pomocí alfa-ketoamidové funkční skupiny, která inhibuje replikaci viru v hostitelských buňkách infikovaných HCV. Přípravek Boceprevir se používá k léčbě 1. genotypu chronické HCV v kombinaci s PEG-IFN-a a ribavirinem u dospělých pacientů, kteří jsou léčeni poprvé, nebo u těch, jejichž léčba je neúčinná, v nepřítomnosti dekompenzace jater. Léčebný režim: 4 kapsle (800 mg) 3x denně s jídlem. Denní dávka bocepreviru je 2 400 mg, tj. 12 kapslí po 200 mg. Lék je připojen k dvojitému HTP v pátém týdnu léčby. Délka léčby závisí na virologické odpovědi v týdnech 8, 12 a 24 HTP. Pokud je hladina HCV RNA pacienta v 12. týdnu HTT vyšší nebo rovna 100 IU / ml nebo je zjištěna ve 24. týdnu HTT, léčba by měla být dokončena [8; 9].
Telaprevir je inhibitor serinové NS3 / 4A proteázy viru hepatitidy C, který je nezbytný pro replikaci.
virus. Používá se k léčbě 1. genotypu chronické HCV u dospělých pacientů, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou jater, stejně jako u těch, kteří měli relaps nebo nereagovali na předchozí PVT léčebný režim: 6 tablet 375 mg ve 3 dávkách. denně (2 250 mg / den). Telaprevir by měl být předepsán v kombinaci s PEG-IFN-a a ribavirinem během prvních 12 týdnů léčby. Po dosažení negativní HCV RNA by měla další léčba interferony a ribavirinem pokračovat dalších 12 týdnů. S pozitivní HCV RNA ve 4. a 12. týdnu léčby, stejně jako jaterní cirhózou, pokračuje léčba interferonem a ribavirinem dalších 36 týdnů [10].
Výskyt „tří terapie“ umožnil zvýšení frekvence SVR u primárních pacientů až na 79%, u pacientů s nulovou odpovědí - až 41% u pacientů s částečnou odpovědí - až 61% au pacientů s relapsem - až 86%. Je nesmírně důležité poznamenat, že trojitá terapie umožnila v některých případech zkrátit dobu léčby ze 48 na 24 týdnů [8–10].
Léky boceprevir a telaprevir však nemohou být použity jako monoterapie nebo pouze s PEG-IFN-a, nebo pouze s ribavirinem. Při provádění trojité terapie s boceprevirem a telaprevirem u pacientů bylo zjištěno významné zvýšení výskytu nežádoucích příhod, zejména anémie, vyrážky atd., Které způsobily přerušení PVT nebo zvýšené náklady na léčbu dalšími drahými léky (erytropoetiny).
Nevýhody trojité terapie by měly být také považovány za trvání léčby po dobu nejméně 48 týdnů u všech pacientů s nulovou odpovědí a cirhózou jater, stejně jako u některých pacientů s relapsem, kteří nereagovali na trojnásobnou terapii, a že pacient musí užívat velké množství tablet denně. V současné době je první generace inhibitorů proteázy nahrazena nejnovějšími standardy léčby schválenými v USA, Evropské unii a Japonsku druhou generací inhibitorů proteázy.
Vzhled druhé generace inhibitorů proteázy významně snížil dávkování účinné látky, což snížilo vedlejší účinky a zvýšilo SVR.
Lék simeprevir, registrovaný v Rusku, inhibuje proteolytickou aktivitu rekombinantních proteáz genotypů viru hepatitidy C a lab NS3 / 4A. Simeprevir v kombinaci s PEG-IFN-a a ribavirinem se používá v průběhu prvních 12 týdnů léčby u dospělých pacientů s genotypem HCV 1 s kompenzovaným onemocněním jater (včetně cirhózy jater), kteří předtím nebyli léčeni nebo u nichž byla předchozí léčba neúčinná. Přípravek Simeprevir nelze používat jako monoterapie. Léčebný režim: 1 tobolka (150 mg) perorálně jednou denně s jídlem denně po dobu 12 týdnů. Pacienti bez předchozí léčby a pacienti s relapsem v anamnéze, včetně pacientů s cirhózou jater, po ukončení 12týdenní „trojkombinace“ se simeprevirem, léčba PEG-IFN-a
ribavirin by měl pokračovat dalších 12 týdnů (celkové trvání HTP je 24 týdnů). U pacientů s neefektivitou předchozí léčby (nedostatek odpovědi nebo částečná odpověď), včetně pacientů s cirhózou jater, po ukončení 12týdenní „trojkombinace“ s léčivem simeprevirem pokračuje PEG-IFN-a a ribavirin po dobu 36 týdnů (celkové trvání terapie 48 týdnů).
Frekvence SVR "tri-terapie" se simeprevirem v různých skupinách pacientů od 80 do 91%, a ve skupině s jaterní cirhózou - od 60 do 80%.
Inhibitory polymerázy zahrnují lék sofosbuvir. Léčivo se používá k léčbě chronické HCV jako složky kombinovaného režimu antivirové terapie u dospělých pacientů, potlačující replikaci HCV. Nukleosidový inhibitor NS5B RNA polymerázy viru hepatosy C sofosbuvir v kombinaci s jinými antivirotiky je součástí hlavních doporučených režimů v souladu s evropskými a americkými protokoly pro léčbu HCV, stejně jako protokoly WHO. Přípravek Sofosbuvir se používá v kombinaci s ribavirinem, pokud je pacientovi diagnostikována HCV 2. a 3. genotypu, nebo ribavirinem a PEG-IFN-a, pokud pacient trpí HCV 1. a 4. genotypu. Doporučená dávka je 1 tableta (400 mg) jednou denně s jídlem.
U dospělých pacientů s HCV s genotypem 1 a 4, kteří dříve neobdrželi žádný HTP, byla míra vyléčení „tri-terapie“ se zahrnutím léku sofosbu-vir 90%.
Pro genotyp 5 nebo 6 HCV se kombinace sofosbuvir + PEG-IFN-a + ribavirin používá déle než 12 týdnů. Schéma je platné pro pacienty se souběžnou infekcí hepatitidy C a HIV. Délka léčby může být prodloužena až na 24 týdnů, zejména u pacientů s jedním nebo několika rizikovými faktory - progresivní fibrózou jater, vysokou počáteční virovou zátěží, černou kůží, nedostatkem odpovědi na PVT v minulosti s ribavirinem a IFN-a.
Výskyt „tří terapie“ umožnil zvýšení frekvence SVR u primárních pacientů až na 79%, u pacientů s nulovou odpovědí - až 41% u pacientů s částečnou odpovědí - až 61% au pacientů s relapsem - až 86%. Je nesmírně důležité poznamenat, že trojitá terapie v některých případech umožnila zkrátit dobu léčby ze 48 na 24 týdnů.
K dosažení účinné léčby bez interferonu na základě sofosbuviru je však nutné k ní přidat inhibitor proteázy NS5A (Ledipasvir nebo DacLatasvir) [7, 11, 12].
Kombinovaný přípravek obsahující inhibitor NS5B polymerázy sofosbuvir (400 mg) a inhibitor NS5A ledipasvir (90 mg) je prvním kombinovaným přípravkem na léčbu prvního genotypu na světě.
chronický HCV bez pegylovaného interferonu a ribavirinu, který zahrnuje inhibitor NS5A polymerázy ledipasvir v dávce 90 mg a inhibitor nukleosidové polyperázy NS5B sofosbuvir v dávce 400 mg. Přídavek inhibitoru polymerázy NS5A, Ledipasvir, ke kombinaci sofosbuviru umožnil účinně bojovat i proti kmenům viru hepatitidy C se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Užívání této drogy: jednou denně uvnitř, bez ohledu na jídlo po dobu 12 týdnů. Tato kombinace umožňuje pacientům s 1. genotypem HCV, kteří se dosud nepokoušeli o léčbu, dosáhnout SVR v 96% případů. Přidání ribavirinu k léčbě neovlivnilo zvýšení míry odpovědi na léčbu, ale zvýšilo vedlejší účinky (ION klinické studie, n = 1 518). Ve skupinách, kde byl použit ribavirin, byly nejčastějšími vedlejšími účinky únava, bolest hlavy, nevolnost a nespavost. Anémie, která je běžným vedlejším účinkem spojeným s ribavirinem, byla hlášena u 0,5% pacientů ve skupinách bez ribavirinu oproti 9,2% pacientů ve skupinách s ribavirinem. Výsledky studií ION ukazují, že tento jednoduchý, bezpečný a krátký průběh antivirotiky s režimem jednorázové dávky sofosbuvir / ledipasvir může zajistit vysokou účinnost léčby u pacientů s genotypem HCV 1, což eliminuje potřebu použití interferonu a ribavirinu [11, 12 ].
Daclatasvir je inhibitor NS5A virové proteinové polymerázy, který se používá při replikaci viru hepatitidy C v hepatocytech, a tak zabraňuje vniknutí viru do infikovaných krvinek z jater. Daclatasvir je určen k léčbě hepatitidy C (virové genotypy 1, 2, 3 a 4) v kombinaci s jinými léky. V současné době se daclatasvir používá společně s lékem sofosbuvir, s léčivem asunaprevir a s léky PEG-IFN-a + ribavirinem.
Léčivo má stejný výrazný antivirový účinek jak u genotypu 1 HCV, tak u genotypu HCV 4. 12 týdnů po léčbě pacientů s 1. nebo 4. genotypem HCV bez cirhózy, u kterých byla léčba daclatasvirem primární, léčena. 90% z nich má SVR. U pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu PEG-IFN-a hepatitidy C a ribavirinu (a předtím nedostali SVR), bylo 12 týdnů po léčbě zjištěno SVR v 82% případů. U pacientů s 1, 3 nebo 4 HCV genotypem a současnou cirhózou nebo již podstupujících neúspěšnou HTP se doporučuje léčba daclatasvirem po dobu 24 týdnů.
Daclatasvir se aplikuje jednou tabletou denně ústy v předepsané dávce 30 nebo 60 mg. Lék by měl být vždy používán v kombinaci s jinými léky. Průběh léčby trvá 12 až 24 týdnů.
V roce 2015 Japonsko schválilo novou kombinovanou terapii bez použití PEG-IFN-a a riba
VIRINA, určená k léčbě pacientů s genotypem HCV 1. Skládá se z léků daclatas-vir a asunaprevir - inhibitor proteázy NS3 firmy BristoL-Myers Squibb. Podle výsledků klinických studií bylo 87,7% pacientů s 1. genotypem HCV, kteří předtím nepodstoupili PVT, v 24. týdnu léčby dosaženo SVR. Mezi pacienty, kteří dříve dostávali PEG-IFN-a a ribavirin, byla tato léčba neúčinná nebo pacienti měli intoleranci na léčiva. SVR byla zaznamenána v 82% případů. Tato léčba daclatasvirem a asunaprevirem bez interferonů je také vhodná pro pacienty s kompenzovanou cirhózou jater.
V současné době byla první generace inhibitorů proteáz nahrazena novou generací inhibitorů proteáz v nejnovějších léčebných standardech schválených ve Spojených státech, Evropské unii a Japonsku. To umožnilo významné snížení dávky účinné látky, což snížilo vedlejší účinky a zvýšilo SVR
Kombinace ombitasvir / paritaprevir / riton-vir a dasabuviru vyráběného společností AbbVie je také registrována a schválena v USA a EU. Jedná se o zcela orální léčebný režim, který nevyžaduje použití interferonů. Tato kombinace je určena k léčbě genotypu hepatitidy C 1, a to iu pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou, u pacientů podstupujících substituční terapii u pacientů s kombinovanou infekcí HCV / HIV-1 au pacientů
kteří měli transplantaci jater. Tento kombinovaný lék je navíc schválen pro použití v kombinaci s ribavirinem u pacientů s genotypem 4. Kombinace obsahuje tři nová antivirotika - ombitasvir, inhibitor NS5A (25 mg), parit-previr, inhibitor proteázy NS3 / 4A (150 mg), amplifikovaný 100 mg ritonaviru (v jedné tabletě) na příjem jednou denně a také dasabuvir, nenukleosidový inhibitor polymerázy NS5B (250 mg) pro příjem dvakrát denně bez ribavirinu nebo ribavirinu.
Dosud byla schválena další vysoce účinná kombinace přípravků MK-2 bez použití interferonu a ribavirinu vyráběného společností Merck a je registrována. Co., USA Nazývá se „průlom v terapii“ HCV 1. a 4. genotypu. „Jednobuněčná“ kombinovaná léčba HCV, včetně inhibitoru proteázy NS3 / 4A, grazoprev-el / elbasvir v dávce 100 mg, spolu s inhibitorem NS5A polymerázy 50 mg jednou denně, u pacientů, kteří dříve nedostávali EST u pacientů s chronickou HCV 1, 4. genotyp a 6. genotyp bez cirhózy nebo s cirhózou, stejně jako s chronickým HCV 1. genotypem u pacientů s terminálním selháním ledvin na hemodialýze, prokázali více než 90% účinnost SVR po 12 týdnech léčby [13-16]. Je zajímavé, že pacienti s 1. a 4. genotypem HCV, kteří dostali pouze pilulku Grazo-Previr / Elbasvir, dosáhli SVR po 12 týdnech léčby v 98% případů. V jiné skupině pacientů, kde byl ribavirin dále používán v léčebném režimu grazoprevir / elbasvir, bylo SVR po 12 týdnech léčby dosaženo pouze v 93% případů [14-17].
1. Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoiko O.O. a další: Virová hepatitida. Klinika, diagnostika, léčba. M.: GEOTAR-Med, 2014. 160 s.
2. Yemelyanov, DN, Sviridenko, O.Yu, Myazin, R.G. Taktika antivirové léčby akutní a chronické virové hepatitidy v současné fázi. Hepatol., 2004, 4: 42-48.
3. Nikitin IG, Kuznetsov S.L., Storozhakov PI. Hladina sérového železa a výsledky interferonové terapie u pacientů s chronickou hepatitidou C. Ross. Journal gastroent., hepatol., col., 2000, 3: 32-36.
4. Pavlov Ch.S. Hepatitida C: přirozený kurz a přístupy k terapii. Klinické perspektivy gastroent., Hepatol., 2001, 3: 2-6.
5. Ge D et al. Léčba chronické hepatitidy C: IDEÁLNÍ Výsledky. Nature, 2009, 461: 399-401.
6. Chou R, Carson S, Chan B. PegyLated interferony pro chronickou infekci virem hepatitidy C: nepřímá analýza randomizovaných studií. J. Viral. Hepat, 2008, 15: 551-570.
7. Agherno A. Moderní schémata léčby chronické hepatitidy C dnes. Hepatologie mezinárodní. 2015. VoL. 9, SuppL. 1. Konference
Abstrakty pro studium jater (APASL). 12.-15. Března 2015, Istanbul, Turecko. Abstrakt 39.
8. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et
al. Boceprevir u neošetřené chronické HCV genotypu 1 Infekce. N. Engl. J. Med., 2011 Mar. 31, 364 (13): 1195-206.
9. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir pro dříve léčenou chronickou infekci HCV genotypu 1. N. Engl. J. Med., 2011 Mar. 31, 364 (13): 1207-17.
10. FDA schvaluje Incivek (telaprevir) pro lidi s hepatitidou C. Vertex Tiskové zprávy, 23. května 2011.
11. Gilead hlásí prozatímní data z fáze 2 Studie LONESTAR. Tiskové zprávy, 11. května 2013.
12. Gilead oznamuje SVR12 sazby ze tří studií fáze 3 pro pacienty s hepatitidou C. Tiskové zprávy, 14. prosince 2012.
13. A. Chen. Společnost Merck získala průlomové označení pro léky proti hepatitidě typu C. Grazoprevir, elbasvir mají vysokou míru vyléčení ve střednědobých klinických studiích. Wall Street Journal, Business, 2015, duben 8.
14. Evropská komise Bristol-Myers Squibb's Daklinza schvaluje (daclatasvir) infekci hepatitidy C. Bristol-Myers Squibb zprávy. 27. srpna 2014. http://news.bms.com.
15. Lawitz E, Gane EJ, Pearlman B et al. MK-5172 a MK-8742 +/- ribavirin u pacientů infikovaných genotypem 1 hepatitidy C se studií C-WORTHY (části A a B). Americká asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) Setkání jater. Boston, 7-12, 2014. Abstrakt 196.
16. Lawitz E, Poordad F, Gutierrez JA et al. C-SWIFT: MK-5172 + MK-8742 + sofosbuvir u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypem 1 viru hepatitidy C po dobu 4, 6 nebo 8 týdnů. Americká asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) Setkání jater. Boston, 7-12, 2014. Abstrakt 201.
17. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR a kol. Kombinovaná léčba Grazoprevirem-Elbasvirem u pacientů s cirkulujícím a nekrózním onemocněním s chronickým HCV genotypem 1, 4 nebo 6 Infekce: randomizovaná studie. Ann. Stážista. Med., 2015 duben, 24. doi: 10.7326 / M15-0785.