Oficiální statistiky WHO tvrdí, že nejméně 150 milionů lidí je nositelem viru hepatitidy C (HCV infekce). Mezi nimi každoročně zemře 300 tisíc lidí v důsledku selhání jater způsobeného virovou zátěží. V Rusku se statistika počtu infikovaných "vznáší" kvůli nedostatku spolehlivých údajů. Odborníci se však domnívají, že epidemiologie v Ruské federaci je infikována přibližně 5-7 miliony, což odpovídá 2,5% celkového počtu obyvatel země.
„Volné“ zacházení v Ruské federaci
Jedinou léčbou hepatitidy C je dnes interferon, případně v kombinaci s ribavirinem, i když bylo klinicky prokázáno, že jeho účinnost nepřesahuje 40%. Kromě toho jej nelze nazývat široce dostupným, protože je zapotřebí kurz 12–36 měsíců, jehož náklady se pohybují v rozmezí od 0,5 do 1 milionu rublů. Léčba jednoho pacienta stojí v průměru 840 tisíc rublů.
V tomto ohledu Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace realizuje speciální programy tzv. Bezplatné léčby. Od roku 2007 do roku 2009 V různých regionech země byli financováni pacienti trpící chronickou hepatitidou C. Ve skutečnosti však vzhledem k obrovskému seznamu byrokratických postupů pouze 10% pacientů v nouzi dostalo volný kurz. Od roku 2010 začali léčit zdarma pouze ty, kteří jsou současně infikováni HCV a HIV infekcí. Tak, většina občanů Ruské federace ve skutečnosti, léčba není k dispozici.
Je spravedlivé říci, že v srpnu 2016 byl zahájen program sdílení rizik, který je pod dohledem hlavního hepatologa Ministerstva zdravotnictví, P.O. Bogomolov. Zvláštností tohoto programu je změna paradigmatu implementace obchodních aktivit farmaceutickými společnostmi. To znamená, že léky pro pacienty s hepatitidou C budou získány prostřednictvím odložené platby. Plné výrobní náklady budou navíc vyplaceny pouze tehdy, když se po užívání drog skutečně zlepší.
Probíhají jednání o podobném systému spolupráce s několika farmaceutickými společnostmi. Navíc, podle Bogomolov, nejen domácí, ale i zahraniční výrobci vyjádřili přání účastnit se tohoto projektu. Konkrétní značky však dosud nebyly jmenovány a ještě není známo, jaké byrokratické potíže budou lidé muset čelit, aby se mohli zúčastnit tohoto programu.
Nové léky
Nejen vysoká prevalence infekce vede vědce k vývoji nových léků, ale také k nízké účinnosti, vysokým nákladům a četným vedlejším účinkům, které jsou charakteristické pro klasickou léčbu interferonem a ribavirinem. Výzkum se zaměřuje především na vývoj léků, které virus přímo ničí a snižují jeho replikaci bez nežádoucích vedlejších účinků. Důležitou roli hrají studie molekulární struktury viru k izolaci hlavních fragmentů DNA, které stimulují vývoj patologického procesu.
V průběhu výzkumu byly vyvinuty inhibitory virových polymeráz a proteinů, které vykazovaly poměrně vysokou účinnost. Většina lékařů se však domnívá, že tyto léky nejsou nezávislé a jsou účinné pouze v kombinaci s interferonem. Nicméně, některé pokročilé formy léků umožňují upravit antivirovou terapii, opouštět hepatotoxické účinné látky.
Pokud název léčiva končí „-previrem“, pak patří do skupiny inhibitorů virové proteázy, je-li „-buvir“ - pak inhibitorů polymerázy, a „-asvir“ - pak inhibitorů NS5A. Experimentální léčiva, zejména mikro-RNA blokátory viru (Miravirsen), jsou zahrnuty v samostatné skupině.
Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir
Prvním úspěšným vývojem v oblasti tvorby účinných léků pro infekci HCV byly léky Telaprevir (Inviso) a Boceprevir. Tyto léky řízené působení patřící do skupiny inhibitorů proteáz byly vyvinuty v roce 2011. Tři roky byly klinické studie prováděny ve Spojených státech a v Evropě, v důsledku čehož byla prokázána jejich účinnost.
Až do příchodu Telapreviru a Bocepreviru byl v roce 2004 vyvinut inhibitor proteázy BILN 206. Studie ukázaly, že tato látka po dobu dvou dnů snížila virovou zátěž o 100-1000krát. Nicméně, lék nešel na prodej, protože jeho vysoká kardiotoxicita.
Telaprevir (průběh 12 týdnů) a Boceprevir (průběh 24 týdnů) jsou předepisovány formou společné třístupňové léčby, kterou pacienti velmi dobře snášejí. Koncept třístupňové terapie znamená současný příjem Telapreviru nebo Bocepreviru, interferonu a ribavirinu. Z nežádoucích účinků je možná mírné svědění kůže a porucha poruchy chuti. Bylo zjištěno, že účinnost těchto léčiv je významně zvýšena z 34% na 81%, pokud pacient dříve užíval Interferon a Ribavirin. Zatímco průměrná účinnost těchto léků je pouze 60%.
Bylo prokázáno, že přípravek Telaprevir přispívá k hromadění rezistentních mutagenních forem viru v těle. I když se lékaři domnívají, že jsou již vytvořeny během patogeneze hepatitidy C. Počet mutagenů je 0,2–2% všech virových buněk.
Zajímavější vývoj lze nazvat Narlaprevir - lék vytvořený ruskými vědci v roce 2009. Ihned po syntéze stabilního molekulárního komplexu začaly rozsáhlé klinické studie a v roce 2016 byly získány spolehlivé výsledky. Ukázalo se, že po šestiměsíčním průběhu u pacientů s 1. genotypem HCV infekce byla u 89% primárních pacientů zaznamenána přetrvávající virologická odpověď au 70% pacientů, kteří již léčbu interferonem podstoupili. Tyto výsledky mají velký význam, protože léčba režimem Interferon + Ribavirin vykazovala pozitivní trend u 59% pacientů, resp. 24% pacientů.
Vývoj Narlaprevir byl proveden ve spojení s Texas Institute of Liver, a celkem 700 milionů rublů bylo vynaloženo na tento projekt, z toho 120 milionů z rozpočtových prostředků. Bylo oznámeno o uvolnění této drogy na širokém trhu a výrobce slíbil, že její cena bude několikrát nižší než její zahraniční protějšky. Existují důkazy o tom, že se nyní vyrábí v továrně lékáren Jaroslavl a prodává se pod obchodním názvem Arlansa.
Sofosbuvir
Dalším směrem mezi novými léky je Sofosbuvir, nukleotidový analog prodávaný pod obchodním názvem Sovaldi. Je zařazen na seznam nejdůležitějších léků WHO, ale jeho náklady lze pro běžného člověka nazvat přemrštěným. V současné době se používá několik léčebných režimů s přípravkem Sofosbuvir:
Klinické studie ukázaly, že užívání přípravku Sofosbuvir může zkrátit dobu trvání léčby interferonem 2–4krát a významně snížit počet vedlejších účinků.
Hlavní výrobní síly jsou lokalizovány v Indii, a tady Sofosbuvir je produkován pod tuctem různých komerčních jmén. Ve skutečnosti jsou všechny ve skutečnosti vyráběny ve dvou továrnách umístěných v různých městech a mezi vlastnostmi výroby neexistuje zásadní rozdíl. Tablety první společnosti nebo továrny (Hetero Laboratories Limited) mají jasně žlutou barvu s nápisy "S14" a "H" na stranách. Tablety druhé společnosti (Natco Pharma Limited) jsou vyráběny v hnědé barvě a mají nápis "400". To je celý rozdíl a jejich složení a princip farmakologického působení je stejný.
A co je nejdůležitější, všechny produkty Sofosbuvir prodávané jsou stejné tablety vyrobené v Indii. Jsou distribuovány pouze s různými názvy a různými cenami, jinými slovy, jedná se o marketingový kurz zprostředkovatelů. Proto nemá smysl užívat dražší drogu, protože je již drahá. Mezi prodávanými generiky (vysoce kvalitní protějšky) můžete věnovat pozornost Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir, atd.
Sofosbuvir +...
Od roku 2013 až do současnosti zůstává Sofosbuvir jednou z nejdůležitějších složek terapie bez interferonů. Používá se proto jako hlavní účinná látka v kombinaci s jinými léky. V důsledku syntézy několika chemických složek byly vytvořeny přípravky s následujícími obchodními názvy:
- Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - tento inhibitor polymerázy byl schválen FDA, zodpovědný za monitorování a kvalitu amerických léků, jako účinný nástroj bez interferonové terapie pro korekci pacientů s jakýmkoliv genotypem HCV. Lidé bez cirhózy dostávají tříměsíční kurz, jehož účinnost je 100% s 2., 4. a 6. genotypem a 98% se zbytkem. Pacientům s kompenzovanou cirhózou je předepsán tříměsíční kurz, jehož účinnost je podle výsledků klinických studií 83%. Pokud dáváte lidem lék po dobu 6 měsíců, pak je u 86% pacientů dosaženo trvalé virologické odpovědi. Ti, kteří trpí dekompenzovaným stadiem cirhózy, prokázali šestiměsíční průběh léčby přípravkem Epclusa spolu s ribavirinem, což umožnilo vyléčit 94% pacientů. Je však třeba poznamenat, že náklady na lék ve Spojených státech činí 75 000 dolarů;
- Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) je třetí lék schválený WHO pro léčbu chronické hepatitidy C, ale je účinný pouze u 1. genotypu. V důsledku klinických studií bylo prokázáno, že účinnost přípravku Harvoni je stejná u monoterapie a při současném podávání přípravku Ribavirin. Trvalý virologický účinek je pozorován u 99% pacientů s fibrotickou degenerací jater au 95% pacientů s cirhózou. Do roku 2015 byl lék Sovaldi zakoupen v Gruzii pro státní léčebný program, pod kterým 20 tisíc lidí ze 160 tisíc potřebných pádů. V roce 2016 se gruzínské ministerstvo zdravotnictví rozhodlo koupit Harvoni, protože takový léčebný režim je o něco levnější a efektivnější. Generics Hepcinat LP a Twinvir mají podobný účinek a účinek.
Otázka vhodnosti nákupu generik je nyní otevřená. Ti, kteří dostávají drahou léčbu původními léky v Německu, Izraeli nebo ve Spojených státech, tvrdí, že to může pomoci jen ona. Lidé se skromnější finanční situací říkají, že není třeba přeplácet, protože generika také pomáhají obnovit. Proto jsou spory řešeny pouze finančně. Koneckonců, pokud stojí tříměsíční kurz Harvoni 50 000 dolarů, bude stejný Twinvir stát 2100 dolarů.
Nicméně, při nákupu analogů je velmi důležité, aby se nedostaly do falešné. Oficiální generická výroba s licencovanou franšízou se nachází pouze v Indii. Kvalita analogů vyráběných v Číně nebo Egyptě je stále na pochybách.
Nepřiměřeně vysoké ceny léků, jako jsou Harvoni, Telaprevir a další výrobci, to vysvětlují takto: „je to stále levnější a bezpečnější než transplantace“. To znamená, že takové náklady jsou komerčně zpracovány a nesouvisejí s technologickými obtížemi při výrobě léčiv.
Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir
Kromě kombinovaných léků, které se skládají z přípravku Sofosbuvir, může pacient užívat léky samostatně, například Sofosbuvir s přípravkem Daclatasvir nebo Simeprevir. Kombinace Sofosbuvir + Ledipasvir již není považována za kombinaci dvou samostatných léčiv v důsledku uvolnění Harvoni a generik.
Pokud jde o Daclatasvir a Simeprevir, oba z nich byli propuštěni v roce 2015 jako doplněk k přípravku Sofosbuvir, aby se zvýšila jeho účinnost. Přítomnost těchto komponent však pouze zvýšila náklady na obecnou terapii o 66 000 dolarů a v důsledku toho činila 170 000 USD (v roce 2015 v USA). V závislosti na individuální anamnéze a aktuálním stavu pacienta se dává přednost jednomu nebo jinému typu terapie. Lékaři nyní nabízejí takové léčebné režimy:
VICTRELIS® (Boseprevir)
Cena: Orientační cena na začátku roku 2013 je 4000 $ za balíček (měsíční sazba).
Složení:
účinná látka: boceprivir;
1 tobolka obsahuje 200 mg bocepreviru;
mikrokrystalická celulóza, laktóza, předželatinovaný škrob, sodná sůl kroskarmelózy, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý.
Kapsle: víčko obsahuje oxid železitý červený (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý, želatinové pouzdro: obsahuje žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý, želatinu.
Forma dávkování
Kapsle
Farmakoterapeutická skupina
Antivirotika pro systémové použití. Inhibitory proteázy.
ATC kód J05A E12.
Klinické charakteristiky.
Indikace pro použití
Přípravek VICTRELIS® (Boceprevir) je určen k léčbě chronické hepatitidy C v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u dospělých pacientů (18 let a starších) s prvním genotypem viru a kompenzovaným onemocněním jater, včetně cirhózy jater, kteří předtím nebyli léčeni, nebo pacientů, kteří dosud nebyli léčeni. na předchozí léčbu interferonem a ribavirinem. VICTRELIS ® by neměl být používán jako monoterapie, ale pouze v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem.
• citlivost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku léčiva.
• Kombinované užívání s léky, jejichž clearance do značné míry závisí na CYP3A4 / 5 as vysokou koncentrací v plazmě, která váže těžké a / nebo život ohrožující jevy: midazolam a triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitory tyrosinkinázy, simvastatin, lovastatin a deriváty ergotu.
Dávkování a podávání.
Léčbu přípravkem Viktrelis by měl provádět lékař se zkušenostmi s léčbou hepatitidy C.
VICTRELIS® se používá v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Dávka
VICTRELIS® je 800 mg (čtyři 200 mg tobolky) třikrát denně (každých 7–9 hodin) s jídlem. Dávka může být různá pro různé skupiny pacientů, například pro pacienty s cirhózou jater.
Maximální dávka je 2400 mg.
Užívání léku bez jídla může vést ke snížení jeho účinnosti.
Schéma užívání přípravku VICTRELIS ® jako součást kombinované terapie u pacientů bez cirhózy jater, kteří předtím nebyli léčeni, částečně reagovalo nebo relabovalo během předchozí léčby interferonem a ribavirinem.
• Zahájení léčby peginterferonem alfa a ribavirinem po dobu 4 týdnů (týdny 1–4 léčby).
• Přidání přípravku VICTRELIS® 800 mg (čtyři tobolky 200 mg) třikrát denně (každých 7-9 hodin)
společně s režimem peginterferonu alfa a ribavirinu po 4 týdnech léčby. Na základě odpovědi pacienta na léčbu (vymizení HCV-RNA a 8., 12. a 24. týden léčby) se stanoví doba trvání léčby (viz Tabulka 1).
Tabulka 1. Stanovení délky léčby
Pokud je hladina HCV-RNA pacienta v 12. týdnu vyšší nebo rovna 100 IU / ml nebo je zjištěna ve 24. týdnu, léčba by měla být dokončena.
Hladina HCV-RNA v plazmě se měří za použití analyzátoru Roche COBAS® TaqMan®.
s dolní mezí kvantifikace 25 IU / ml.
Všichni pacienti s cirhózou a pacienti s nulovou odpovědí
Doporučená doba léčby je 48 týdnů: 4 týdny léčby peginterferonem alfa a ribavirinem + 44 týdnů léčby peginterferonem alfa, ribavirinem a přípravkem Victrelos (viz pravidla pro ukončení léčby, tabulka 1). Léčba peginterferonem alfa, ribavirinem a Victreisem po prvních 4 týdnech léčby peginterferonem alfa a ribavirinem by měla trvat nejméně 32 týdnů. Pokud se riziko nežádoucích účinků přípravku Victralis zvyšuje (častěji - anémie) a pokud pacient netoleruje léčbu, je nutné zvážit možnost užívání pouze peginterferonu alfa a ribavirinu během posledních 12 týdnů léčby. Pokud pacient vynechá dávku a méně než 2 hodiny zůstane do další dávky, vynechaná dávka by měla být zrušena. Pokud pacient vynechá dávku a zbývá více než 2 hodiny před další dávkou, má být vynechaná dávka užita s jídlem a má být obnoven obvyklý režim.
Snížení dávky přípravku Victralis se nedoporučuje. Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky spojené s peginterferonem alfa a / nebo ribavirinem, je třeba tyto dávky těchto léků snížit (viz návod k použití těchto léčiv v medicíně). Přípravek Victralis by neměl být podáván, pokud nejsou užívány peginterferon alfa a ribavirin.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s renální a / nebo jaterní nedostatečností jakékoli závažnosti nepotřebují úpravu dávky. Přípravek Victrelos nebyl studován u pacientů s dekompenzovanou cirhózou.
Obrázek 1 Terapie u dosud neléčených dospělých pacientů bez cirhózy
Obr.2 Terapie u dospělých pacientů, u nichž byla předchozí léčba neúčinná
Obrázek 3: Terapie, určená virologickou odpovědí, u neakceptérů a všech pacientů s cirhózou
Nejčastějšími nežádoucími účinky kombinované léčby Viktralisem a peginterferonem alfa a ribavirinem byly slabost, anémie, nevolnost, bolesti hlavy. Nejčastější příčinou snížení dávky byla anémie, která byla častější u pacientů užívajících přípravek Victralis v kombinaci s peginterferonem alfa-2b a ribavirinem než u pacientů, kteří užívali peginterferon alfa-2b a ribavirin odděleně. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 mohou být rozděleny do následujících kategorií podle četnosti: velmi často (≥ 1/10), často (≥ 1/100 až ® u plodnosti, která byla obrácena.
Studie týkající se použití přípravku Victrelos u těhotných žen nebyly provedeny, takže léčivo je během těhotenství kontraindikováno. Ženy v reprodukčním věku během užívání drogy musí používat účinné antikoncepce.
Boceprevir se vylučuje do mateřského mléka, proto není možné vyloučit riziko účinku léku na novorozence a kojence. Vzhledem k pravděpodobnosti nežádoucích účinků u kojenců by mělo být kojení před léčbou ukončeno.
Bezpečnost a účinnost bocepreviru u dětí nebyla dosud stanovena.
Funkce aplikace
Léčba peginterferonem alfa a ribavirinem může způsobit anémii během 4. týdne léčby. Přidání duální léčby přípravkem Viktralis je spojeno s dalším snížením koncentrace hemoglobinu až na 1 g / dl v 8. týdnu. Před zahájením léčby 4. a 8. týdne a v budoucnu je tedy nutné pečlivě sledovat krevní test. Pokud je koncentrace hemoglobinu v séru nižší než 10 g / dl (nebo 6,2 mmol / l), je třeba upravit anémii.
Kontrola snížení dávky a / nebo pozastavení podávání ribavirinu je uvedena v pokynech pro ribavirin.
Přidání léčby přípravkem Victreis může také vést k neutropenii, jejíž závažnost je větší než u podávání peginterferonu alfa-2b a ribavirinu. Větší četnost život ohrožujících infekcí byla pozorována u přípravku Victreis než u kontrolní skupiny. Sledování počtu neutrofilů by mělo být prováděno na začátku léčby a pravidelně během terapie. Doporučuje se rychlé vyšetření a léčba infekce.
Počet krevních destiček při užívání přípravku VICTRELIS® také klesal ve srovnání s pacienty, kteří užívali dvojnásobnou dávku léku. Další změny laboratorních parametrů se týkaly zvýšení krevních triglyceridů u pacientů, kyseliny močové a celkového cholesterolu.
Kombinované použití peginterferonu alfa-2a ve srovnání s peginterferonem alfa-2b
Kombinace přípravku Victralis a peginterferonu alfa-2a byla spojena s vyšší incidencí neutropenie a infekcí.
Léčivé přípravky obsahující drospirenon
U pacientů užívajících drogy obsahující drospirenon, stejně jako u pacientů užívajících draslík šetřící diuretika, je nutná zvýšená opatrnost vzhledem k výskytu hyperkalemie. Aby se tomu zabránilo, je nutné zvážit použití jiných antikoncepčních prostředků.
Aplikace u pacientů s nulovou odpovědí
Na základě údajů ze retrospektivní analýzy provedené ve 4. týdnu u pacientů, kteří užívali peginterferon alfa-2b a ribavirin, ve srovnání s výchozím stavem, mohou mít pacienti s nulovou odpovědí po přidání do léčby přípravkem VICTRELIS® některé pozitivní reakce.
Monoterapie inhibitory HCV proteázy
Na základě výsledků klinických studií není použití přípravku Victreis možné bez kombinované léčby viru hepatitidy C vysokou pravděpodobností zvýšení rezistence. Není známo, jaký účinek bude mít léčba přípravkem Victrelis na aktivitu inhibitorů HCV proteáz zavedených následně, včetně opakované léčby přípravkem Vikrelis.
Použití u pacientů s infekcí HIV
Bezpečnost a účinnost přípravku Victralis v monoterapii a v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem k léčbě chronického hepatitidy C genotypu 1 nebyla prokázána u pacientů s infekcí HIV a HCV. Klinický výzkum pokračuje.
Použití u pacientů s virovou hepatitidou B
Použití u pacientů s transplantacemi orgánů.
Použití u pacientů s jinými genotypy virové hepatitidy C
Existují důkazy o riziku prodloužení QT intervalu.
Použití u pacientů se vzácnými dědičnými poruchami
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami ve formě intolerance galaktózy, deficitu laktázy laktázy, malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento lék užívat.
Starší pacienti
Počet pacientů starších 65 let, kteří byli zařazeni do klinických studií VICTRELIS®, nebyl dostatečný k určení rozdílu v dávkování. Zkušenosti ukazují, že mezi odpovědí starších a mladých pacientů není klinicky významný rozdíl.
Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorové dopravy nebo jiných mechanismů
Některé reakce při použití přípravku Victelis v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem mohou ovlivnit rychlost reakce. Individuální odpověď na přípravek VICTRELIS® v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem může kolísat. Pacienti by měli být informováni o případech slabosti a závratě (viz „Nežádoucí účinky“). Další informace o pegylovaném interferonu alfa a ribavirinu naleznete v příslušných pokynech.
Interakce s jinými léky a jinými typy interakcí
Přípravek Victrelos je účinný inhibitor CYP3A4 / 5 Léky, které byly původně metabolizovány CYP3A4 / 5, mohou mít větší účinek při užívání přípravku VICTRELIS®, který může zvýšit nebo prodloužit léčebné účinky a vedlejší účinky (viz tabulka 3). Přípravek Victralis neinhibuje ani indukuje jiné enzymy CYP450. Léčivo je částečně metabolizováno enzymem CYP3A4 / 5. Kombinované užívání přípravku VICTRELIS® s léky, které indukují nebo inhibují CYP3A4 / 5, může zesílit nebo oslabit účinek přípravku Victreis.
Přípravek Victelis v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem je kontraindikován, pokud se užívá společně s léky, jejichž clearance do značné míry závisí na CYP3A4 / 5, a se zvýšenými plazmatickými koncentracemi, které vážou těžké a / nebo život ohrožující stavy, jako jsou: perorální midazolam, amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, chinidin a ergotaminové deriváty (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylmergonin).
Údaje o farmakokinetických interakcích
Léčivé přípravky pro léčebné účely
Interakce *
Doporučení pro místní recepci
Ketokonazol
(ketokonazol 400 mg 2x denně + Victreis 400 mg)
boceprevir AUC ↑ 131%
boceprevir Cmax ↑ 41%
boceprevir Cmin není aplikován
Kombinace přípravku Victralis a ketokonazolu (nebo jiných antimykotik) je předepisována velmi pečlivě.
Inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy
Tenofovir
(Tenofovir 300 mg jednou denně + Victelis 800 mg 3x denně) t
boceprevir AUC ↔ 8% **
boceprevir Cmax ↔ 5%
boceprevir Cmin ↔ 8%
TUCFOVIR AUC ↔ 5%
tenofovir Cmax ↑ 32%
U přípravku Victralis a Tenofovir není nutná úprava dávky.
Nenukleosidové іngібіори ін overbreeding transcriptases
Efavirenz
(efavirenz 600 mg jednou + viclis 800 mg 3krát denně)
boceprevir AUC ↔ 19% **
boceprevir Cmax ↔ 8%
boceprevir Cmin ↓ 44%
efavirenz AUC 20%
efavirenz Cmax ↔ 11%
Koncentrace přípravku Victrelis v plazmě před další dávkou byla snížena, když byla podávána s efavirenzem. Klinický výsledek tohoto poklesu nebyl přímo vyhodnocen.
Ritonavir
(ritonavir 100 mg jednou + viclis 400 mg 3krát denně)
boceprevir AUC ↔ 19%
boceprevir Cmax ↓ 27%
boceprevir Cmin % 4%
Údaje o použití ritonaviru v kombinaci s inhibitory proteázy nejsou k dispozici. U přípravku Victralis a ritonaviru není nutná úprava dávky.
Drospirenon / Ethinyl Estradiol
(Drospirenon 3 mg jednou + ethinylestradiol 0,02 mg jednou + Victreis 800 mg 3krát denně)
Drospirenon AUC ↑ 99%
Drospirenon Cmax ↑ 57%
etinestradiol AUC ↓ 24%
(Drospirenon je inhibitor CYP3A4 / 5)
Pacienti by měli být opatrní při stavech, které mohou vést k hyperkalemii nebo u pacientů užívajících draslík šetřící diuretika. Je třeba zvážit použití jiných antikoncepčních prostředků.
Midazolam (orální)
(4 mg jednou perorálně + vikrelis 800 mg 3krát denně)
Midazolam AUC ↑ 430%
Midazolam Cmax ↑ 177%
Kombinované použití s Viktralis kontraindikováno
* Interakce přípravku Victrelis s jinými léky (změna průměrného odhadu poměru přípravku Victreis v kombinaci s léky užívanými ve stejnou dobu / Victreis samostatně): ↓ - snížení průměrného hodnocení poměru> 20%; ↑ - zvýšení průměrného odhadu poměru> 25%; žádný účinek (↔) - snížení průměrného odhadu poměru ≤ 20% nebo zvýšení průměrného odhadu poměru ≤ 25%.
‡ V kohortní studii s kombinační terapií je plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) 200 mg a 400 mg.
Farmakologické vlastnosti
Victrelos je inhibitor NS3 proteázy viru hepatitidy C (HCV). Kovalentně se ale váže zpět na aktivní serinovou (Ser139) NS3 proteázu za použití funkční skupiny (a) -ketoamidu, která inhibuje replikaci viru v hostitelských buňkách infikovaných HCV Antivirová aktivita v buněčné kultuře v biochemickém vzorku hodnotila antivirovou aktivitu relativně pomalého vázání Botsprevir inhibitory NS3 proteázy v HCV replikonovém systému. Při 72 hodinovém testu buněčné kultury byly hodnoty inhibiční koncentrace IC50 a IC90 pro boceprevir přibližně 200 nM a 400 nM. Snížení množství RNA replikonu je vysokou prioritou v době léčby. Ošetření s IC90 po dobu 72 hodin vedlo ke snížení hladiny replikonu RNA o 1 log. Pokračování léčby v den 15 vedlo ke snížení hladiny replikonu RNA o 2 log. Vyhodnocení různých kombinací bocepreviru a interferonu alfa-2b, které poskytují 90% inhibici replikonové RNA, ukázalo další účinek; Bylo zjištěno, že existují interakce nebo antagonismus.
V biochemických a replikónových vzorcích byla stanovena rezistence k vítězství. Účinek přípravku Victrelis byl snížen (2-10krát) následujícími rezistentními mutanty aminokyselin asociovanými s rezistencí (RAV): V36M, T54A, R155K a V170A. Ztráta účinnosti (více než 50 krát) byla pozorována s mutanty aminokyselin asociovanými s rezistencí: A156T. Replikon, který nese mutant A156T, je méně životaschopný než replikón, který nesou jiné RAV. Mnohonásobné zvýšení rezistence u duálního RAV je přibližně rovné součinu ukazatelů rezistence u jednotlivých RAV Kombinovaná analýza pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, a pacientů, jejichž předchozí léčba se ukázala jako neúčinná, která po dobu 4 týdnů dostávala peginterferon alfa-2b a ribavirin, poté byly dodatečně podány přípravek Victralis. Studie 800 mg 3krát denně ve studiích fáze III ukázaly, že 15% pacientů mělo RAV, které nebyly ve výchozím stavu. Analýza vzorků ukázala, že 53% pacientů, kteří užívali Viktralis, kteří nedosáhli trvalé virologické odpovědi, mělo RAV, které nebyly ve výchozím stavu. Substituce aminokyselin V36M (61%), R155K (68%) u pacientů infikovaných viry genotypu 1a a T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) a V170A (32%) byly u těchto pacientů nejčastěji detekovány u pacientů infikovaných viry genotypu 1b. U pacientů užívajících přípravek Victelis byla citlivost na interferon (jak bylo zjištěno snížením ≥ 1-log10 virové zátěže ve 4. týdnu léčby) spojena s detekcí menšího počtu RAV a mezi těmito pacienty měla RAV 6% a u pacientů s poklesem virové zátěže 4. týden léčby
Boseprevir byl po podání absorbován s průměrnou hodnotou Tmax 2 hodiny. AUC, Cmax a Cmin v rovnovážném stavu se nezvyšovaly zcela v poměru k dávkám a individuální hladiny interakce se významně překrývaly při dávkách 800 mg a 1200 mg, což ukazuje nižší absorpci při vyšších dávkách. Akumulace je minimální a farmakokinetický rovnovážný stav je dosažen přibližně po 1 dni užívání léku 3krát denně U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali boceprevir pouze 800 mg 3krát denně, byl účinek léku charakterizován následujícími ukazateli: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Výsledky farmakokinetické studie byly stejné u zdravých dobrovolníků a pacientů infikovaných HCV.
Absolutní biologická dostupnost přípravku Victreis nebyla studována.
Přípravek Victrilis by měl být používán s jídlem. S tímto příjmem 800 mg 3x denně potrava zlepšila expozici bocepreviru o 60% ve srovnání s hladovkou. Biologická dostupnost bocepreviru byla podobná bez ohledu na typ potravy (např. S vysokým nebo nízkým obsahem tuku) a na to, zda bylo léčivo užíváno 5 minut před jídlem, během jídla nebo bezprostředně po jídle.
Boceprevir má průměrný distribuční objem (Vd / F) přibližně 772 litrů, když dosáhne rovnovážné koncentrace. Po užití jedné dávky léku je 800 mg vazby na plazmatické proteiny přibližně 75%. Boseprevir má formu směsi přibližně dvou stejných dílů diastereomerů, které rychle koexistují v krevní plazmě. Poměr diastereomerů je 2: 1, přičemž dominantní diastereomery jsou farmakologicky aktivní a ostatní diastereomery jsou neaktivní.
Studie in vitro ukazují, že botsprevir je primárně metabolizován s Alda-keto-reduktázou na metabolity se sníženými ketony, které nejsou účinné proti viru hepatitidy C. Po perorálním podání 800 mg bocepreviru značeného 14C byly nejvíce cirkulující metabolity v krvi. diastereomerní směs metabolitů se sníženými ketony, jejichž expozice překročila expozici bocepreviru přibližně čtyřikrát.
Boseprevir se uvolňuje z plazmy s průměrným poločasem (t½) přibližně 3,4 hodiny. Průměrná celková clearance (CL / F) bocepreviru z těla je asi 161 l / h. Po perorálním podání 800 mg bocepreviru značeného 14C bylo přibližně 79% dávky vyloučeno stolicí a 9% močí. Tyto údaje ukazují, že boceprevir je vylučován primárně játry.
Základní fyzikální a chemické vlastnosti: bílý nebo téměř bílý prášek v kapslích o velikosti "0", který se skládá z nažloutlého (bílého) těla s neprůhledným kódem ID léku "314", naneseného v červené barvě a nažloutle hnědého víčka s logem, aplikován v červené barvě.
Uchovávejte při teplotě 2 až 8 ° C mimo dosah dětí. Skladování je možné při teplotě ne vyšší než 30 ° C, ale pouze po dobu 3 měsíců.
336 tobolek (12 tobolek v blistru, 7 blistrů ve vnitřní krabičce, 4 vnitřní krabičky ve vnější krabičce č. 1).
Výrobce "ve velkém": Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur / Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur.
Druhotné balení, testování a vydání série: Schering-Plough Labo NV, Belgie / Schering-Plough Labo NV, Belgie.
Alternativní testování: Merck Sharp & Dome B.V., Nizozemsko / Merck Sharp Dohme BV, Nizozemsko Místo: 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur, Průmyslový park 30, Heist-op-den-Berg, Antverpy, B-2220, Belgie.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antverpy, B-2220, Belgie, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko.
Telaprevir (Telaprevir)
Obsah
Strukturní vzorec
Ruské jméno
Latinský název látky Telaprevir
Chemický název
Hrubý vzorec
Farmakologická skupina látky Telaprevir
Nosologická klasifikace (ICD-10)
Kód CAS
Charakteristika látky Telaprevir
Inhibitor NS3 / 4A proteázy viru hepatitidy C. Telaprevir je bílý až téměř bílý prášek, rozpustnost ve vodě je 0,0047 mg / ml. Molekulová hmotnost 679,85.
Farmakologie
Telaprevir je inhibitor serinové NS3 / 4A proteázy viru hepatitidy C, který je nezbytný pro replikaci viru.
Aktivita telapreviru proti viru hepatitidy C (HCV) (studie in vitro) t
Při použití metody biologického hodnocení hodnoty HCV replikonu subtypu 1B IC50 s ohledem na HCV divokého typu bylo 0,354 uM, což bylo srovnatelné s hodnotou IC50 ve vztahu k subtypu 1A viru, který činil 0,28 μm.
Varianty HCV spojené s absencí virologické odpovědi na léčbu nebo s výskytem relapsu byly identifikovány metodou biologického hodnocení replikonu - místně řízenou mutagenezí. Varianty V36A / M, T54A / S, R155K / T a A156S poskytly nižší odolnost vůči telapreviru in vitro (3–25násobné zvýšení IC50 telaprevir) a varianty A156V / T a V36M + R155K byly spojeny s vyšší hladinou rezistence na telaprevir (> 25násobné zvýšení IC50 telaprevir). Varianty replikonu vytvořené pomocí sekvencí odvozených z materiálu pacienta vykazovaly podobné výsledky.
In vitro byla schopnost replikovat varianty rezistentní na telesorezistenci nižší než schopnost replikovat takové varianty při analýze viru divokého typu.
Křížová rezistence (odpor)
Varianty rezistentní vůči telapreviru byly analyzovány na zkříženou rezistenci na členy třídy inhibitoru proteázy v systému replikonu HCV. Replikony s jednoduchými substitucemi v poloze 155 nebo 156 a dvojité varianty se substitucemi ve zbytcích 36 a 155 prokázaly zkříženou rezistenci na všechny inhibitory proteázy se širokým rozsahem citlivosti použitým v experimentu. Všechny studované varianty rezistentní na telaprevir zůstaly v systému replikonu zcela citlivé na interferon alfa, ribavirin a nukleosidové a nenukleosidové inhibitory HCV polymerázy. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o opakované léčbě pacientů, kteří měli neúčinnou léčbu založenou na inhibitoru HCV proteázy NS3 / 4A, jako je telaprevir, a v současné době neexistují klinické údaje o proveditelnosti opakované léčby léčby telaprevirem.
Hodnocení EKG. Účinek telapreviru v dávce 750 a 1875 mg na QTc interval byl hodnocen v komplexní klinické studii QT intervalu (dvojitě zaslepená, dvojitě simulovaná, randomizovaná, placebem a aktivně kontrolovaná (moxifloxacin 400 mg) čtyřletá průřezová studie) u 44 osob. Ve studii s prokázanou schopností detekovat malé účinky byla horní hranice jednostranného 95% CI pro největší korigovaný QTc interval korigovaný placebem pro korekci pomocí Fridericieho vzorce (QTcF) pod prahovou hodnotou 10 ms. Dávka 1875 mg je dostatečná k předložení klinického scénáře s vysokou expozicí.
Farmakokinetika telapreviru byla studována u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C. Telaprevir byl podáván perorálně během jídla v dávce 3 tab. 375 mg (celkem 1125 mg) dvakrát denně po dobu 12 týdnů v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Koncentrace telapreviru v krvi byly vyšší, pokud byly podávány současně s peginterferonem alfa a ribavirinem, než s telaprevirem samotným. Koncentrace telapreviru byly stejné jako při současném užívání s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem a současně se užívaly s peginterferonem alfa-2b a ribavirinem.
Při požití se telaprevir s největší pravděpodobností vstřebává do tenkého střeva. Nejsou k dispozici údaje o absorpci ve tlustém střevě. Cmax Plazmatický telaprevir se dosahuje za 4-5 h. Studie in vitro na lidských buňkách Caco-2 ukázaly, že telaprevir je substrát P-gp.
AUC 0–24 Telaprevir v rovnovážném stavu byl stejný bez ohledu na to, zda byla denní dávka 2250 mg užita ve třech (750 mg každých 8 hodin) nebo ve dvou (1250 mg dvakrát denně). Koncentrace telapreviru vzrostla o 20% při současném podávání s vysoce kalorickými potravinami s vysokým obsahem tuku (56 g tuku, 928 kcal) ve srovnání se současným požitím standardního obsahu kalorií (21 g tuku, 561 kcal).
Přípravek Telaprevir by se měl užívat s jídlem, protože při užívání telapreviru na lačný žaludek se AUC snížila o 73%, o 26% - při užívání s nízkokalorickými potravinami s vysokým obsahem bílkovin (9 g tuku, 260 kcal) a 39% - při užívání s nízkokalorickými potravinami s nízkým obsahem tuku (3, 6 g tuku, 249 kcal) ve srovnání se současným požitím potravy normální kalorií.
Telaprevir je 59–76% vázán na plazmatické proteiny, hlavně alfa1-kyselého glykoproteinu a albuminu. Po požití zjevné Vd 252 litrů s individuální variabilitou 72,2%.
Telaprevir se extenzivně metabolizuje v játrech hydrolýzou, oxidací a redukcí. Jeho četné metabolity byly nalezeny ve výkalech, krevní plazmě a moči. Při opětovném požití jsou hlavními metabolity telapreviru R-diastereomer telapreviru, který je 30krát méně účinný ve srovnání s telaprevirem, kyselinou pyrazinovou a neaktivním metabolitem telapreviru, který je redukován alfa-ketoamidovou vazbou.
Studie in vitro s použitím izoforem rekombinantního lidského cytochromu P450 (CYP) ukázaly, že izoenzym CYP3A4 je hlavní izoformou CYP odpovědnou za metabolismus zprostředkovaný telaprevirem CYP.
Studie in vitro s použitím rekombinantních aldoketoreduktáz ukázaly, že tyto a případně další reduktázy jsou také zodpovědné za metabolismus telapreviru. Další proteolytické enzymy se také účastní hydrolýzy telapreviru. Studie používající rekombinantní lidské izoenzymové systémy CYP prokázaly, že telaprevir je inhibitorem izoenzymu CYP3A4. In vitro inhibice izoenzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 není prokázána telaprevirem. In vitro nebyla detekována indukce izoenzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A. Na základě výsledků klinických studií lékových interakcí však nelze vyloučit indukci metabolických enzymů telaprevirem.
Studie in vitro ukázaly, že telaprevir není inhibitorem UGT1A9 nebo UGT2B7. Studie in vitro rekombinantního UGT1A3 ukázaly, že telaprevir může tento enzym inhibovat. Klinický význam tohoto jevu je nejasný Současné podávání telapreviru s jednou dávkou buprenorfinu, částečným substrátem UGT1A3 a zdravými dospělými dobrovolníky nevedlo ke zvýšení systémové expozice buprenorfinu. In vitro nebyla detekována žádná inhibice alkoholové dehydrogenázy telaprevirem.
Transportní proteiny. Podle in vitro studií je telaprevir inhibitorem polypeptidových nosičů organických aniontů - OATP1 B 1 a OATP2 B 1.
In vitro inhibice nosičů organických kationtů (OCT) OCT2 nebo nosičů organického aniontu (OAT) OAT1 nebyla pozorována telaprevirem.
Telaprevir je slabý in vitro inhibitor rodiny proteinů MATE (multidrug a toxin extruze), MATE1 a MATE2K, které jsou zodpovědné za multirezistenci a eliminaci toxinů z buňky, s IC50 28,3 a 32,5 uM. Klinický význam tohoto účinku není v současné době znám.
Po perorálním podání jednorázové dávky 750 mg telapreviru značeného 14 C zdravým dobrovolníkům bylo 90% celkové radioaktivity zjištěno ve výkalech, moči a ve vydechovaném vzduchu po dobu 96 hodin, přičemž průměrná hodnota podané radioaktivní dávky ve výkalech je 82% ve výdechu. vzduch - 9% a moč - 1%. Poměr nezměněného telapreviru značeného 14C a VRT-127394 v radioaktivitě ve výkalech je 31,8 resp. 18,7%.
Po požití je zřejmá celková clearance 32,4 litrů s individuální variabilitou 27,2%. Průměrný t1/2 po perorálním podání jednorázové dávky 750 mg telapreviru je 4–4,7 hodin.
Koncentrace telapreviru vzrůstá více než úměrně k dávce po jednorázové perorální dávce v rozmezí 375 až 1875 mg s jídlem, pravděpodobně v důsledku saturace metabolických drah nebo uvolnění transportních proteinů.
Zvláštní skupiny pacientů
Děti V současné době nejsou k dispozici údaje o použití telapreviru u dětí a dospívajících do 18 let.
Porucha funkce ledvin. Farmakokinetika telapreviru byla studována u HCV-negativních dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (kreatinin Cl méně než 30 ml / min) po podání jednorázové dávky 750 mg. Průměr Cmax a AUC telaprevir byly vyšší o 10 a 21% ve srovnání se stejnými ukazateli u zdravých dobrovolníků.
Jaterní dysfunkce. Telaprevir je metabolizován hlavně v játrech. Css Telaprevir je snížen o 15% u pacientů s mírnou dysfunkcí jater (stupeň A, 5–6 bodů na stupnici Child-Pugh) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Css Telaprevir je snížen o 46% u pacientů se zhoršenou funkcí jater středně závažného stupně (stupeň B, 7–9 bodů na stupnici Child-Pugh) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Paule Úprava dávky v závislosti na pohlaví pacienta není nutná.
Závod Údaje z farmakokinetické analýzy ukázaly, že rasa neovlivňuje koncentraci telapreviru v krvi.
Starší pacienti. V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti užívání telapreviru u pacientů starších 65 let.
Aplikace v geriatrii. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných virem hepatitidy C ukázala, že ve studované věkové skupině (ve věku 19–70 let, 35 pacientů ve věku 65 let a starších) neměl věk klinicky významný vliv na expozici telapreviru.
Použití látky Telaprevir
Léčba chronického hepatitidy C genotypu 1 u dospělých pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním (včetně cirhózy jater) v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: dříve nebyli léčeni antivirovou terapií proti viru hepatitidy C; dříve léčený interferonem alfa (normální nebo peginterferon) samotným nebo v kombinaci s ribavirinem, včetně přípravku s předchozí recidivou nebo částečnou odezvou na léčbu nebo bez odezvy na léčbu.
Přípravek Telaprevir nelze použít jako monoterapii buď samotným peginterferonem alfa nebo samotným ribavirinem.
Kontraindikace
Přecitlivělost; Bezpečnost a účinnost telapreviru u pacientů mladších 18 let a starších než 65 let není v současné době stanovena, takže telaprevir by neměl být používán u těchto skupin pacientů, dokud nebudou získány další údaje; Telaprevir by neměl být podáván současně s léky, jejichž clearance závisí na aktivitě izoenzýmu CYP3A a jehož zvýšení plazmatické koncentrace je doprovázeno závažnými a / nebo život ohrožujícími jevy (tj. S úzkým terapeutickým indexem); Telaprevir by neměl být podáván současně s antiarytmiky IA, IC nebo třídy III, s výjimkou lidokainu pro intravenózní podání; Přípravek Telaprevir by neměl být užíván současně s léky, které aktivují izoenzym CYP3A to může být doprovázeno ztrátou účinku telapreviru.
Léky, které nelze užívat současně s telaprevirem, jsou uvedeny níže (viz také „Interakce“).
Léky, které nelze užívat současně s telaprevirem: α blokátory1-adrenoreceptory (alfuzosin); antiarytmické léky třídy IA, IC a III (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, chinidin); antihistaminika (astemizol, terfenadin); antikonvulziva (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin); léky proti tuberkulóze (rifampicin); deriváty námelových alkaloidů (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin); činidla ovlivňující gastrointestinální motilitu (cisaprid); rostlinné léky (léky Hypericum perforatum), inhibitory HMG-forAl-CoA reduktázy (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hypnotika (perorální midazolam, triazolam).
Omezení použití
Přípravek Telaprevir by měl být používán s opatrností v následujících případech.
1. Při prodloužení intervalu QT:
- vrozené prodloužení QT intervalu;
- prodloužení QT intervalu v historii;
- klinicky významná bradykardie (perzistentní srdeční frekvence menší než 50 úderů / min);
- srdeční selhání s poklesem ejekční frakce levé komory v anamnéze;
- užívání léků, které mohou prodloužit QT interval, ale jejichž metabolismus je mírně závislý na izoenzymu CYP3A4 (například methadonu).
2. V přítomnosti poruch elektrolytů (hypokalemie, hypomagnezémie).
3. Pokud jsou podávány současně se substráty, polypeptidové nosiče organických aniontů (například fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid).
Použití v průběhu březosti a laktace
Telaprevir nemá teratogenní účinek u potkanů a myší a není považován za toxický pro vyvíjející se potomstvo těchto druhů.
Není známo, zda se telaprevir vyskytuje s mateřským mlékem žen. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům telapreviru na kojence by mělo být před zahájením léčby přerušeno kojení.
Kategorie činnosti na plodu provedená úřadem FDA - B.
Kategorie účinku FDA-X na plod (v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem).
Vedlejší účinky přípravku Telaprevir
Při užívání telapreviru se vyskytly následující nežádoucí účinky s četností ≥1%: anémie (≥5%), vyrážka (≥5%), trombocytopenie, lymfopenie, svědění (≥5%), nauzea (≥5%), průjem (≥ 5%). ).
Údaje o bezpečnosti užívání telapreviru získané z klinických studií jsou systematicky vztaženy ke každému orgánovému systému v závislosti na četnosti výskytu, s použitím následující klasifikace: velmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; únava - 56, 50%; svědění - 47, 28%; nevolnost - 39, 28%; anémie 1 - 36, 17%; průjem - 26, 17%; zvracení - 13, 8%, hemoroidy - 12, 3%, anorektální nepohodlí - 11, 3%, zvrácení chuti - 10, 3%, anální svědění - 6, 1%.
1 vyrážka a anémie v souladu s kategoriemi pojmů SSC (Special Search Categories).
Popis jednotlivých nežádoucích účinků
Leukocyty. Léčba peginterferonem alfa je spojena se snížením průměrné hodnoty celkového počtu leukocytů, absolutního počtu neutrofilů a absolutního počtu lymfocytů. Velké množství pacientů léčených telaprevirem mělo snížení počtu lymfocytů 499 / mm 3 nebo méně (15 ve srovnání s 5%). Snížení celkového počtu leukocytů na 1499 mm 3 nebo méně bylo srovnatelné (8 versus 5%). Frekvence snížení absolutního počtu neutrofilů na 749 / mm3 a méně u pacientů, kteří dostávali pouze peginterferon alfa a ribavirin, byla 15, ve srovnání s 12% u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu telaprevirem.
Destičky. Léčba peginterferonem alfa je spojena se snížením průměrného počtu krevních destiček. Velký počet pacientů s kombinační terapií s telaprevirem prokázal pokles počtu krevních destiček všech stupňů: 47 ve srovnání s 36%, kteří dostávali pouze peginterferon alfa a ribavirin. U 3% pacientů s kombinovanou léčbou telaprevirem došlo ke snížení na 49999 / mm 3 nebo méně ve srovnání s 1% pacientů, kteří dostávali pouze peginterferon alfa a ribavirin.
Bilirubin U 41% pacientů léčených telaprevirem došlo ve srovnání s 28% pacientů užívajících pouze peginterferon alfa a ribavirin ke zvýšení hladiny bilirubinu všech stupňů; u 4 a 2% pacientů překročila hladina VGN 2,6 krát. Hladina bilirubinu vzrostla nejvýrazněji během prvních 1-2 týdnů užívání telapreviru, pak se stabilizovala a vrátila se na výchozí úroveň mezi 12–16 týdny.
Kyselina močová. Během celého období kombinované léčby s telaprevirem mělo 73% pacientů zvýšené hladiny kyseliny močové ve srovnání s 29% pacientů užívajících pouze peginterferon alfa a ribavirin. Změny hladin kyseliny močové vyšší nebo rovné 12,1 mg / dL oproti výchozím hodnotám byly také častější u pacientů léčených telaprevirem (7%) ve srovnání s pacienty užívajícími pouze peginterferon alfa a ribavirin (1%). Méně než 1% pacientů mělo klinicky významnou dnu / dnu artritidu; žádný z případů nebyl závažný a nevedl k přerušení léčby.
Další údaje z klinických studií
Při analýze další studie (studie C211) byl bezpečnostní profil kombinované terapie s telaprevirem v dávce 1125 mg dvakrát denně podobný bezpečnostnímu profilu pacientů léčených kombinovanou léčbou telaprevirem v dávce 750 mg každých 8 hodin.
Interakce
Telaprevir je metabolizován hlavně v játrech izoenzymem CYP3A a je také substrátem P-gp. Všechny léky metabolizované tímto isoenzymem a / nebo P-gp nebo ovlivňující jeho aktivitu mohou změnit farmakokinetiku telapreviru.
Současné podávání telapreviru a léčiv, které jsou inhibitory izoenzýmu CYP3A a / nebo P-gp, může vést ke zvýšení koncentrace telapreviru v krevní plazmě. Užívání telapreviru může zvýšit systémové účinky léků metabolizovaných izoenzymem CYP3A a / nebo P-gp, které mohou zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky léků. Podle in vitro studií není telaprevir substrátem polypeptidových nosičů organických aniontů - OATP1B1 a OATP2B1, ale je jejich inhibitorem. Proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost současnému podávání telapreviru a substrátů polypeptidových nosičů organických aniontů (například fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin a repaglinid).
In vitro indukční studie ukázaly, že telaprevir není induktorem izoenzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A. Na základě výsledků klinických studií lékových interakcí však nelze vyloučit indukci metabolických enzymů telaprevirem.
Léky, které jsou kontraindikovány současně s telaprevirem
Substráty izoenzymu CYP3A s úzkým terapeutickým rozsahem. Přípravek Telaprevir nesmí být používán současně s léky, které jsou substráty izoenzymu CYP3A, a má úzký terapeutický rozsah. To může vést ke zvýšení koncentrace těchto léků v krevní plazmě a výskytu závažných a / nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, včetně t srdeční arytmie (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidin, terfenadin), křeč periferních cév nebo ischemie (ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, methylergonin), myopatie, rabdomyolýza (jod, irgonamin, ergonovin) působení nebo deprese dýchání (perorální midazolam, triazolam), pokles krevního tlaku a srdečních arytmií (alfuzosin a sildenafil, používané k léčbě plicní hypertenze). Přípravek Telaprevir nesmí být užíván současně s jakýmikoliv léky z antiarytmik třídy IA, IC nebo III. Třídy s výjimkou lidokainu pro intravenózní podání.
Rifampicin. Rifampicin snižuje plazmatickou AUC telapreviru přibližně o 92%. Telaprevir proto nelze užívat současně s rifampicinem.
Léky na bázi Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Příjem rostlinných přípravků založených na přípravku Hypericum perforovaných současně s telaprevirem může snížit koncentraci těchto přípravků v krevní plazmě. Rostlinné léčivé přípravky založené na přípravku Hypericum perforatum proto nelze současně s telaprevirem používat.
Karbamazepin, fenytoin a fenobarbital. Současné užívání induktorů telapreviru a jaterních enzymů může vést ke snížení expozice telapreviru a možnému snížení účinnosti. Potenciální induktory izoenzymu CYP3A, jako je karbamazepin, fenytoin a fenobarbital, jsou kontraindikovány.
Induktory izoenzymu CYP3A se slabým a středním účinkem. Současnému použití trojité terapie a induktorů slabého a středního izoenzymu CYP3A je třeba se vyvarovat, zejména u pacientů, kteří dříve na léčbu neměli odpověď (částečná nebo úplná nedostatečná odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinem), s výjimkou případů, kdy jsou specifické. dávkování.
Doporučení pro podávání léků vykazujících lékové interakce s telaprevirem
Níže jsou uvedena doporučení pro dávkování léků, které vykazují lékovou interakci s telaprevirem. Tato doporučení jsou založena na studiích lékových interakcí (označených *) nebo na predikci interakce s přihlédnutím k očekávanému stupni interakce a možnosti závažných nežádoucích účinků nebo ztráty účinnosti. Směr změny (zvýšení, snížení, beze změny) každého farmakokinetického ukazatele odpovídá hodnotě geometrického průměrného farmakokinetického ukazatele, který je vyšší, nižší nebo v rozmezí 80-125% počátečního ukazatele s CI 90%.
Většina studií lékových interakcí byla prováděna při užívání telapreviru ve 2 tabl. 375 mg každých 8 hodin s ohledem na skutečnost, že v ustáleném stavu AUC 0–24 bylo stejné, bez ohledu na to, zda byla denní dávka 2250 mg užívána ve třech (750 mg každých 8 hodin) nebo ve dvou (1125 mg dvakrát denně), léková interakce telapreviru s jinými léky by neměla záviset na dávkovacím režimu.
Uvádí se třída doprovodných léčiv / název Dálného východu, vliv na expozici, klinické komentáře.
Alfentanil, fentanyl (včetně prodloužených transdermálních nebo transmukosálních přípravků fentanylu). Zvýšení koncentrace alfentanilu, zvýšení koncentrace fentanylu. Současně s užíváním telapreviru s Alfentanilem nebo fentanylem se doporučuje pečlivé sledování nežádoucích účinků a klinického stavu pacienta (včetně možného projevu respiračního selhání).
Lidokain (systémový). Zvýšená koncentrace lidokainu (inhibice izoenzymu CYP3A). Je nutné dbát zvýšené opatrnosti a sledovat stav pacienta s nástupem lidokainu.
Digoxin *. Zvýšená expozice digoxinu - AUC - 1,85 (1,7–2), Сmax - 1,5 (1,36–1,65) (vliv na transport P-gp ve střevě). Současně se zvyšuje koncentrace digoxinu v telapreviru. Měla by být předepsána nejmenší dávka digoxinu. Koncentrace digoxinu v séru by měla být sledována a dávka digoxinu by měla být titrována, aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku.
Klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin. Zvýšená koncentrace telapreviru; zvýšení koncentrace antibiotik (inhibice izoenzymu CYP3A). Koncentrace telapreviru a antibiotik se mohou zvýšit při současném užívání. Při předepisování telapreviru a antibiotik je třeba pečlivě sledovat stav pacienta. Existují případy zvýšení QT intervalu při užívání klaritromycinu a erythromycinu. Také jsou popsány případy komorové tachykardie typu "piruette", přičemž je užíván s klaritromycinem a erythromycinem. Jsou popsány případy prodloužení QT intervalu při současném podávání telapreviru s telithromycinem.
Warfarin. Zvýšení nebo snížení koncentrace warfarinu (modulace metabolických enzymů). Při užívání telapreviru a warfarinu se může koncentrace warfarinu lišit. Současně s užíváním těchto léků se doporučuje sledovat INR.
Dabigatran. Zvýšení koncentrace dabigatranu; koncentrace telapreviru se nemění (účinky na transport P-gp ve střevě). Současný příjem telapreviru a dabigatranu by měl být předepisován s opatrností. Současně by měl být sledován klinický stav pacienta.
Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin. Snížená koncentrace telapreviru; zvýšená koncentrace karbamazepinu; snížení nebo zvýšení koncentrace fenytoinu; snížení nebo zvýšení koncentrace fenobarbitalu (indukce izoenzymu CYP3A s antikonvulzivy a inhibice isoenzymu CYP3A pomocí telapreviru). Při současném použití antikonvulziv a telapreviru se mohou změnit koncentrace antikonvulziv a koncentrace telapreviru se může snížit. Současný příjem telapreviru a antikonvulziv je kontraindikován, protože současný příjem těchto léků může snížit terapeutický účinek telapreviru.
Escitalopram *, trazodon. Koncentrace telapreviru se nemění; snížení expozice escitalopramu - AUC - 0,65 (0,6–0,7), Сmax - 0,7 (0,65–0,76), Сmin - 0,58 (0,52–0,64) (mechanismus interakce není znám); zvýšení koncentrace trazodonu (mechanismus interakce neznámý). Koncentrace escitalopramu při jeho užívání s telaprevirem se snižuje. SSRI, zejména escitalopram, mají široké terapeutické rozmezí, zatímco jejich užívání s telaprevirem může vyžadovat úpravu dávky. Užívání trazodonu spolu s telaprevirem může zvýšit plazmatické koncentrace trazodonu, což může vést k takovým nežádoucím účinkům, jako je nevolnost, závratě, pokles krevního tlaku a mdloby. Současný příjem trazodonu a telapreviru by měl být předepisován s opatrností a měla by být zvážena možnost snížení dávky trazodonu.
Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Zvýšení expozice ketokonazolu (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), Сmax - 1,75 (1,51–2,03); zvýšení expozice ketokonazolu (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35–1,58), Сmax - 1,23 (1,14–1,33); zvýšení expozice telapreviru (při užívání s ketokonazolem 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), C tmax - 1,24 (1,1–1,41); zvýšená koncentrace itrakonazolu; zvýšená koncentrace posakonazolu; zvýšení nebo snížení koncentrace vorikonazolu (inhibice izoenzymu CYP3A4). Při současném užívání ketokonazolu se zvyšuje koncentrace telapreviru v krevní plazmě. Systémové použití itrakonazolu nebo posakonazolu s telaprevirem může zvýšit koncentraci itrakonazolu v krevní plazmě. Telaprevir může naopak zvýšit koncentraci itrakonazolu, ketokonazolu nebo posakonazolu v krevní plazmě. Pokud je to nutné, nedoporučuje se společné užívání předepsaných vysokých dávek (> 200 mg) itrakonazolu nebo ketokonazolu. Jsou popsány případy prodloužení QT intervalu a výskyt ventrikulární tachykardie typu "piruette" při užívání vorikonazolu a posakonazolu. Také jsou popsány případy prodloužení QT intervalu při užívání ketokonazolu. Vzhledem k tomu, že se na metabolismu vorikonazolu podílí velký počet enzymů, jeho interakce s telaprevirem je obtížné předvídat. Vorikonazol by neměl být předepisován pacientům užívajícím telaprevir. Příjem vorikonazolu je oprávněný, pouze pokud přínosy jeho příjmu převažují nad možným rizikem.
Domperidon. Zvýšená koncentrace domperidonu (inhibice izoenzymu CYP3A). Při užívání s telaprevirem se může koncentrace domperidonu zvýšit. Neužívejte domperidon současně s telaprevirem.
Kolchicin Zvýšená koncentrace kolchicinu (inhibice izoenzymu CYP3A). Kolchicin by neměl být podáván současně s telaprevirem u pacientů se selháním jater a ledvin to může vést ke zvýšení toxicity kolchicinu. Pacientům s normální funkcí jater a ledvin se doporučuje, aby dočasně přestali užívat kolchicin nebo krátký cyklus kolchicinu se snížením jeho dávky.
Rifabutin. Snížená koncentrace telapreviru; zvýšení koncentrace rifabutinu (indukce izoenzymu CYP3A rifabutinem, inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Současně s užíváním telapreviru a rifabutinu se koncentrace těchto látek může snižovat a koncentrace se zvyšuje. Vzhledem k nižším koncentracím může být telaprevir méně účinný. Současný příjem telapreviru a rifabutinu se nedoporučuje.
Rifampicin. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,08 (0,07–0,11), Сmax - 0,14 (0,11–0,18); zvýšení koncentrace rifampicinu (indukce izoenzymu CYP3A rifabutinem, inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Současné užívání telapreviru a rifampicinu je kontraindikováno.
Quetiapin. Zvýšená koncentrace kvetiapinu. Současné užívání kvetiapinu a telapreviru může zvýšit systémové účinky kvetiapinu. Dávka kvetiapinu by měla být významně snížena, pokud se užívá společně s telaprevirem.
Alprazolam *, parenterální midazolam *, perorální midazolam *, perorální triazolam. Zvýšení expozice alprazolamu - AUC - 1,35 (1,23–1,49), Cmax - 0,97 (0,92–1,03); zvýšení expozice midazolamu (w / w injekce) AUC - 3,4 (3,04–3,79), Сmax - 1,02 (0,8–1,31); zvýšení expozice midazolamu (perorální podání) AUC - 8,96 (7,75–10,35), Cmax - 2,86 (2,52–3,25); zvýšení koncentrace triazolamu (inhibice izoenzymu CYP3A4). Při současném užívání alprazolamu a telapreviru se systémový účinek alprazolamu zvyšuje o 35%. Je nutné sledovat klinický stav pacienta. Při kombinovaném použití parenterálního midazolamu a telapreviru se systémový účinek midazolamu zvyšuje 3,4krát. Tyto léky mohou být použity společně pouze v podmínkách, kdy je zajištěna kontrola klinického stavu pacienta a nezbytné lékařské ošetření v případě respirační deprese a / nebo prodlouženého sedativního účinku. Měli byste zvážit snížení dávky midazolamu, zvláště pokud se používá opakovaně. Současný příjem perorálního midazolamu a triazolamu s telaprevirem je kontraindikován.
Zolpidem (sedativum bez benzodiazepinu) *. Snížení expozice zolpidem - AUC - 0,53 (0,45–0,64), Сmax - 0,58 (0,52–0,66) (mechanismus interakce není znám). Při použití společně s telaprevirem se systémová expozice zolpidem snižuje o 47%. Pro dosažení požadovaného klinického účinku se doporučuje sledovat klinický stav pacienta a titrovat dávku zolpidemu.
Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Zvýšená expozice amlodipinu - AUC - 2,79 (2,58–3,01), Cmax - 1,27 (1,21–1,33) (inhibice izoenzymu CYP3A); zvýšená koncentrace BPC (inhibice izoenzymu CYP3A a / nebo vliv na transport P-gp ve střevě). Při současném užívání s telaprevirem se systémová expozice amlodipinu zvyšuje 2,8krát. Je třeba postupovat opatrně a zvážit možnost snížení dávky amlodipinu. Doporučuje se sledovat klinický stav pacienta. Při současném použití s telaprevirem se může zvýšit koncentrace jiných BPC. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Doporučuje se sledovat klinický stav pacienta.
Systémový dexamethason; inhalační / intranasální - flutikason, budesonid. Snížená koncentrace telapreviru (indukce izoenzymu CYP3A); zvýšení koncentrace flutikasonu a budesonidu (inhibice izoenzymu CYP3A). Systémový dexamethason aktivuje izoenzym CYP3A a může snižovat plazmatický plazmatický telaprevir. To může vést ke ztrátě terapeutického účinku telapreviru. Tuto kombinaci je třeba brát s opatrností nebo zvážit možnost užívání alternativních léků. Při současném podávání flutikasonu nebo budesonidu s telaprevirem je možné zvýšení hladiny fluticasonu a budesonidu v krvi, což vede k významnému snížení koncentrace kortizolu v séru. Příjem flutikasonu nebo budesonidu spolu s telaprevirem se nedoporučuje. Příjem flutikasonu nebo budesonidu současně s telaprevirem je oprávněný pouze v případě, že přínosy užívání těchto léků převažují nad možným rizikem.
Blokátory endothelinových receptorů
Bosentan Zvýšené koncentrace bosentanu; snížení koncentrace telapreviru (indukce izoenzymu CYP3A bosentanem, inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Při současném užívání s telaprevirem se může koncentrace bosentanu zvýšit. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Doporučuje se sledovat klinický stav pacienta.
Léčba HIV: inhibitory HIV proteázy
Atazanavir / ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,8 (0,76–0,85), Сmax - 0,79 (0,74–0,84), Сmin - 0,85 (0,75–0,98); zvýšení expozice atazanaviru - AUC - 1,17 (0,97–1,43), Cmax - 0,85 (0,73–0,98), Сmin - 1,85 (1,4–2,44) (inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo užívání telapreviru spolu s atazanavirem / ritonavirem doprovázeno snížením systémového účinku telapreviru v rovnovážném stavu o 20% a zvýšením systémového účinku atazanaviru v rovnovážném stavu o 17%. Doporučuje se klinické a laboratorní monitorování koncentrace bilirubinu.
Darunavir / Ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,65 (0,61–0,69), Сmax - 0,64 (0,61–0,67), Сmin - 0,68 (0,63–0,74); snížení expozice darunaviru - AUC - 0,6 (0,57–0,63), Сmax - 0,6 (0,56–0,64), Сmin - 0,58 (0,52–0,63) (mechanismus interakce není znám). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo užívání telapreviru spolu s darunavirem / ritonavirem doprovázeno snížením systémového účinku telapreviru v rovnovážném stavu o 35% a snížením systémového účinku darunaviru v rovnovážném stavu o 40%. Současné podávání darunaviru / ritonaviru a telapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Fosamprenavir / ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,68 (0,63–0,72), Сmax - 0,67 (0,63–0,71), Сmin - 0,7 (0,64–0,77); Snížení expozice amprenaviru - AUC - 0,53 (0,49–0,58), Сmax - 0,65 (0,59–0,7), Сmin - 0,44 (0,4–0,5) (mechanismus interakce není znám). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo užívání telapreviru s fosamprenavirem / ritonavirem doprovázeno 32% snížením systémové expozice telapreviru v rovnovážném stavu a 47% snížením systémové expozice fosamprenaviru v rovnovážném stavu. Nedoporučuje se užívat fosamprenavir / ritonavir a telaprevir současně (viz „Zvláštní upozornění“).
Lopinavir / ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,46 (0,41–0,52), Сmax - 0,47 (0,41–0,52), Сmin - 0,48 (0,4–0,56); expozice lopinaviru - nezměněna - AUC - 1,06 (0,96–1,17), Сmax - 0,96 (0,87–1,05), Cmin - 1,14 (0,96–1,36) (mechanismus interakce není znám). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo užívání telapreviru spolu s lopinavirem / ritonavirem doprovázeno 54% snížením systémové expozice telapreviru v rovnovážném stavu a systémový účinek lopinaviru v rovnovážném stavu se nezměnil. Nedoporučuje se současné podávání lopinaviru / ritonaviru a telapreviru (viz „Preventivní opatření“).
Léčba HIV: inhibitory reverzní transkriptázy
Efavirenz *. Snížení expozice telapreviru (1125 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), Cmax - 0,86 (0,76–0,97), Сmin - 0,75 (0,66–0,86); snížení expozice efavirenzu (+ telaprevir 1125 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), Cmax - 0,76 (0,68–0,85), Сmin - 0,9 (0,81–1,01) (indukce izoenzymu CYP3A efavirenzem). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo užívání telapreviru (1125 mg každých 8 hodin) současně s efavirenzem doprovázeno snížením systémové expozice efavirenzu v rovnovážném stavu o 18% a systémová expozice telapreviru v rovnovážném stavu se snížila o 18% ve srovnání s užitím telapreviru při 750 mg. mg každých 8 hodin
Etravirin. Snížení expozice telapreviru (750 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), Cmax - 0,9 (0,79–1,02), Cmin - 0,75 (0,61–0,92); expozice etravirinu (+ telaprevir 750 mg každých 8 hodin) - bez změny - AUC - 0,94 (0,85–1,04), Cmax - 0,93 (0,84-1,03), Cmin - 0,97 (0,86–1,1). Ve studiích lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že Css Plazmatický telaprevir se snižuje o 16%, což se nepovažuje za klinicky významné. Nebyl zjištěn klinicky významný účinek této lékové interakce na plazmatickou koncentraci etravirinu. Úprava dávky není nutná při užívání etravirinu a telapreviru.
Rilpivirin. Snížení expozice telapreviru (750 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), Cmax - 0,97 (0,79–1,21), Cmin - 0,89 (0,67 - 1,18); zvýšení expozice rilpivirinu (+ telaprevir 750 mg každých 8 hodin) - AUC - 1,78 (1,44–2,2), Сmax - 1,49 (1,2–1,84), Сmin - 1,93 (1,55–2,41). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků při užívání telapreviru a rilpivirinu Css telaprevir se snížil o 5%, Css Rilpivirin v plazmě vzrostl o 1,78 krát. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Úprava dávky není nutná, pokud užíváte rilpivirin a telaprevir.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát. Expozice telapreviru - beze změny - AUC - 1 (0,94–1,07), Сmax - 1,01 (0,96–1,05), Сmin - 1,03 (0,93–1,14); zvýšení expozice tenofovir-disoproxyl-fumarátu - AUC - 1,3 (1,22–1,39), Cmax - 1,3 (1,16–1,45), Сmin - 1,41 (1,29–1,54) (vliv na transport P-gp ve střevě). Ve studii lékových interakcí u zdravých dobrovolníků bylo užívání telapreviru spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem doprovázeno zvýšením systémové expozice tenofovir-disoproxyl-fumarátu přibližně o 30%. Doporučuje se pečlivě sledovat klinický stav a laboratorní parametry pacienta.
Abakavir, zidovudin. Interakce nebyla studována. Účinek telapreviru na UDP-GT nelze vyhodnotit. Telaprevir může ovlivnit koncentraci abakaviru a zidovudinu v krvi.
Inhibitor molekulárního řetězce integrázy
Raltegravir. Expozice telapreviru - beze změny - AUC - 1,07 (1–1,15), Сmax - 1,07 (0,98–1,16), Сmin - 1,14 (1,04–1,26); zvýšení expozice raltegraviru - AUC - 1,31 (1,03–1,67), Сmax - 1,26 (0,97 - 1,62), Cmin - 1,78 (1,26–2,53). Úprava dávky není nutná při užívání raltegraviru a telapreviru.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Atorvastatin *. Zvýšená expozice atorvastatinu - AUC - 7,88 (6,82–9,07), Cmax - 10,3 (8,74–12,85) (inhibice izoenzymu CYP3A4). Při současném užívání s telaprevirem se systémový účinek atorvastatinu zvyšuje 8krát. Současné užívání atorvastatinu a telapreviru je kontraindikováno.
Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin. Zvýšená expozice statinu. Současné podávání se doporučuje s opatrností. Při současném užívání by měl být sledován klinický stav pacienta. Seznam inhibitorů HMG-CoA reduktázy, které jsou kontraindikovány současně s telaprevirem, viz také „Kontraindikace“.
Ethinylestradiol *, norethindron. Snížení expozice ethinylestradiolu - AUC - 0,72 (0,69–0,75), Сmax - 0,74 (0,68–0,8), Сmin - 0,67 (0,63–0,71); expozice norethindronu - žádná změna - AUC - 0,89 (0,86–0,93), Сmax - 0,85 (0,81–0,89), Сmin - 0,94 (0,87–1) (mechanismus interakce není znám). Při současném užívání s telaprevirem se systémová expozice ethinylestradiolu snižuje o 28%. Při užívání antikoncepčních prostředků na bázi estrogenů během léčby telaprevirem je třeba zvolit jiné nehormonální metody antikoncepce. Pokud pacient dostává hormonální substituční léčbu estrogenem, je třeba sledovat klinické příznaky nedostatku estrogenů.
Cyklosporin *, sirolimus, takrolimus *. Zvýšená expozice cyklosporinu - AUC - 4,64 (3,9 - 5,51), Cmax - 1,32 (1,08–1,6); zvýšená expozice sirolimu; zvýšení expozice takrolimu - AUC - 70,3 (52,9–93,4), Сmax - 9,35 (6,73–13) (inhibice izoenzymu CYP3A, inhibice transportních proteinů. Při současném užívání plazmatických koncentrací cyklosporinu, sirolimu a takrolimu mohou být plazmatické koncentrace cyklosporinu, sirolimu a takrolimu výrazně zvýšeny. V tomto případě významně snižují dávku imunosupresorů a zvyšují interval dávkování. Doporučuje se kontrolovat koncentraci imunosupresiv v krvi, funkci ledvin a vedlejší účinky imunosupresiv, které mohou zvyšovat QT interval. (viz „Opatření“).
Salmeterol. Zvýšená koncentrace salmeterolu (inhibice izoenzymu CYP3A). Při současném použití s telaprevirem může vzrůst koncentrace salmeterolu. Současný příjem telapreviru a salmeterolu se nedoporučuje. Tato kombinace může zvýšit riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, palpitací a sinusové tachykardie.
Hypoglykemická činidla pro orální podání
Repaglinid. Zvýšení expozice repaglinidu. Souběžný příjem těchto léků se doporučuje opatrně. Při současném užívání by měl být sledován klinický stav pacienta.
Methadon. Snížení expozice R-methadonu - AUC - 0,71 (0,66–0,76), Сmax - 0,71 (0,66–0,76), Сmin - 0,69 (0,64–0,75) (žádný účinek na koncentraci nevázaného metadonu R-metadonu. Vytěsnění metadonu ze spojení s plazmatickými proteiny). Při současném užívání s telaprevirem je koncentrace methadonu snížena o 29%. Na začátku současného užívání telapreviru není nutná úprava dávky methadonu. Nicméně je doporučeno sledovat klinický stav pacientů, protože během udržovací léčby mohou někteří pacienti potřebovat úpravu dávky methadonu. Jsou popsány případy prodloužení QT intervalu a výskyt komorové tachykardie typu „pirouette“ při užívání metadonu.
Buprenorfin. Expozice buprenorfinu - nezměněna - AUC - 0,96 (0,84–1,1), Сmax - 0,8 (0,69–0,93), Сmin - 0,94 (0,87–1,3). Úprava dávky není nutná při užívání buprenofinu a telapreviru.
Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Zvýšení koncentrace inhibitoru PDE-5 (inhibice izoenzymu CYP3A). Současné podávání sildenafilu a vardenafilu s telaprevirem se nedoporučuje. Pro léčbu erektilní dysfunkce lze s opatrností užívat tadalafil v jednorázové dávce nejvýše 10 mg (ne více než 1 čas za 72 hodin). Současně by měly být pečlivě sledovány nežádoucí účinky inhibitorů PDE-5. Při léčbě plicní hypertenze je současné podávání sildenafilu nebo tadalafilu a telapreviru kontraindikováno.
Inhibitory protonové pumpy
Esomeprazol. Expozice telapreviru - beze změny - AUC - 0,98 (0,91–1,05), Cmax - 0,95 (0,86–1,06). Vzhledem k tomu, že esomeprazol neovlivňuje plazmatický plazmatický plazmatický hladinu telapreviru, mohou být inhibitory protonové pumpy podávány bez úpravy dávky.
Předávkování
Příznaky: Při užívání telapreviru v dávce 1875 mg každých 8 hodin po dobu 4 dnů byly pozorovány následující nežádoucí účinky: nauzea, bolest hlavy, průjem, ztráta chuti k jídlu, zvrácení chuti a zvracení.
Léčba: pro telaprevir neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování zahrnuje obecná podpůrná opatření včetně léčby sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta. Pokud je to nutné, neodsávaná účinná látka se odstraní stimulací zvracení nebo omytím žaludku. Účinný je také příjem aktivního uhlí.
Není známo, zda je telaprevir odstraněn peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.
Způsob podání
Bezpečnostní opatření týkající se látky telaprevir
Obecné. Přípravek Telaprevir by měl být používán pouze v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, jinak bude léčba neúčinná. Dávka telapreviru nemůže být snížena To může vést k selhání léčby.
Přípravek Telaprevir nelze použít jako monoterapii buď samotným peginterferonem alfa nebo samotným ribavirinem.
Před zahájením léčby telaprevirem byste měli prostudovat návod k použití peginterferonu alfa a ribavirinu. Neexistují žádné klinické údaje o použití telapreviru u pacientů, kteří neměli účinek léčby, včetně inhibitoru HCV proteázy NS3 / 4A, nebo opakované aplikace. Pokud je nutné ukončit užívání telapreviru z důvodu výskytu závažných nežádoucích nežádoucích reakcí na léky nebo nedostatečné virologické odpovědi, není možné obnovit léčbu telaprevirem.
Vyrážka Léčba kombinací telapreviru, peginterferonu alfa a ribavirinu ukázala závažné formy kožních reakcí (včetně toxické epidermální nekrolýzy), které mohly potenciálně ohrozit život pacienta nebo způsobit smrt. Letální výsledky byly pozorovány u pacientů s progresivní vyrážkou, doprovázených systémovými projevy, kteří pokračovali v užívání telapreviru v rámci kombinované terapie po zjištění závažné vyrážky.
Během placebem kontrolovaných klinických studií fáze 2 a 3 byly u 0,4% pacientů pozorovány případy vyrážky s eosinofilií a systémovými symptomy (syndrom DRESS). Případy Stevens-Johnsonova syndromu byly hlášeny u méně než 0,1% pacientů. Ve všech případech byla vyrážka vymizena po ukončení léčby. Pacient by měl být informován o pravděpodobnosti vzniku závažné vyrážky a nutnosti poradit se se svým lékařem, pokud se objeví nové léze nebo se zvýší závažnost již existující vyrážky.
Doporučení pro hodnocení závažnosti a korekce vyrážky
Mírná vyrážka Lokalizovaná vyrážka a / nebo lokalizovaná vyrážka s lézí na omezené části povrchu těla (může se objevit na několika izolovaných oblastech těla). Průběh vyrážky by měl být sledován až do úplného vymizení příznaků.
Vyrážka střední. Difuzní vyrážka pokrývající ≤ 50% povrchu těla. Progresi vyrážky nebo systémových příznaků je třeba sledovat, dokud vyrážka nezmizí. Vezměme si radu od dermatologa. Pokud vyrážka postupuje, zvažte vysazení telapreviru. Pokud se středně závažná vyrážka dále rozvine a nezlepší se do 7 dnů po vysazení telapreviru, ukončete užívání ribavirinu. Může být nutné přestat užívat ribavirin dříve, pokud vyrážka významně postupuje po vysazení telapreviru. Peginterferon alfa můžete nadále používat, s výjimkou případů, kdy musíte ze zdravotních důvodů přestat používat peginterferon alfa. V případě progrese středně závažné až těžké vyrážky (s lézí> 50% tělesné plochy) je nutné léčbu telaprevirem přerušit.
Těžká vyrážka. Vyrážka postihuje> 50% povrchu těla nebo je spojena s významnými systémovými příznaky, tvorbou puchýřů, tvorbou puchýřů, vředy na sliznicích, poškozením cílových orgánů, oddělením epidermis. Měli byste okamžitě přestat užívat telaprevir, konzultovat dermatologa, sledovat stav pacienta, dokud vyrážka nezmizí. Léčba ribavirinem a peginterferonem alfa může pokračovat. Pokud nedojde ke zlepšení stavu pacienta během 7 dnů po vysazení telapreviru, doporučuje se současné nebo následné dočasné nebo trvalé přerušení léčby ribavirinem a / nebo peginterferonem alfa. Ze zdravotních důvodů může být nutné přerušit nebo zrušit ribavirin a / nebo peginterferon alfa dříve.
Diagnóza nebo podezření na generalizovanou bulózní vyrážku, syndrom DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizované exantomózní pustule, polymorfní exsudativní erytém. Symptomy Stevens-Johnsonova syndromu: častá, závažná vyrážka s odlupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky podobné chřipce, puchýři v ústech, v oblasti očí a / nebo na genitáliích. Měli byste okamžitě přestat užívat telaprevir, peginterferon alfa a ribavirin a poradit se s dermatologem. Rovněž je nutné zvážit možnost zrušení jiných přijímaných léků s vedlejšími účinky ve formě těžké kožní vyrážky.
Po ukončení léčby nemůžete znovu zahájit léčbu telaprevirem.
Anémie Použití telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem zvyšuje incidenci anémie, včetně těžké. Doporučuje se monitorovat koncentraci Hb před a během léčby.
V případě zrušení ribavirinu v důsledku vývoje anémie by měla být léčba telaprevirem také ukončena. Při vysazení telapreviru z důvodu vývoje anémie mohou pacienti pokračovat v léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa během předepsaného období.
Léčba ribavirinu může být obnovena podle doporučení pro použití ribavirinu. Nemůžete snížit dávku telapreviru a znovu zahájit léčbu telaprevirem, pokud se zruší.
Anémie Vývoj anémie byl hlášen u peginterferonu alfa a ribavirinu. Přidání telapreviru k peginterferonu alfa a ribavirinu je spojeno s dalším snížením koncentrace Hb. Pokles hladiny Hb nastal v průběhu prvních 4 týdnů léčby a dosáhl nejnižší hodnoty na konci léčby telaprevirem. Po vysazení telapreviru se obsah Hb postupně vrátil na hladiny pozorované u peginterferonu alfa a ribavirinu. Hodnoty Hb ≤ 10 g / dl byly pozorovány u 36% pacientů užívajících kombinovanou léčbu telaprevirem ve srovnání se 17% pacientů užívajících pouze peginterferon alfa a ribavirin. V klinických studiích bylo pozorováno snížení Hb ≤ 10 g / dL dříve u pacientů užívajících kombinovanou léčbu telaprevirem ve srovnání s těmi, kteří dostávali peginterferon alfa a ribavirin: 56 dní (rozmezí 8–365 dní) oproti 63 dní (rozmezí 13–14 dní). –341 dnů). Hodnoty Hb3;
- absolutní počet neutrofilů> 1500 / mm3;
- adekvátně kontrolovaná funkce štítné žlázy (TSH);
- vypočtený Cl kreatinin> 50 ml / min;
- koncentrace draslíku ≥ 3,5 mmol / l;
- albumin> 3,3 g / dl.
Obecné krevní testy (včetně analýzy leukocytů) se doporučují po dobu 2, 4, 8 a 12 týdnů a poté z klinických důvodů.
Biochemická analýza krve (koncentrace elektrolytů, kreatininu v séru, kyseliny močové, jaterních enzymů, bilirubinu, TSH) se doporučuje provádět se stejnou frekvencí jako obecné krevní testy nebo v souladu s klinickými indikacemi.
Nedostatečná reakce na léčbu. Pacienti s neuspokojivou reakcí na antivirovou léčbu by měli léčbu přerušit.
Použití telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa-2b. Všechny klinické studie fáze 3 byly provedeny s použitím peginterferonu alfa-2a v kombinaci s telaprevirem a ribavirinem. Údaje o použití telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa-2b u pacientů, kteří byli dříve léčeni, nejsou k dispozici a údaje o použití u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, jsou omezené. Pacienti, kteří dříve nebyli léčeni peginterferonem alfa-2a / ribavirinem (n = 80) nebo peginterferonem alfa-2b / ribavirinem (n = 81) v kombinaci s telaprevirem v otevřené studii, vykazovali srovnatelnou frekvenci stabilní virologické odpovědi. U pacientů léčených peginterferonem alfa-2b však bylo pozorováno častější zvýšení virové zátěže a bylo méně pravděpodobné, že splní kritéria pro zkrácení celkové délky léčby.
Použití telapreviru při léčbě jiných genotypů HCV. Neexistují dostatečné klinické údaje o léčbě pacientů s jinými genotypy HCV než první. V této souvislosti se nedoporučuje užívání telapreviru u pacientů s jinými genotypy HCV.
Použití u pacientů s pokročilým onemocněním jater. Hypoalbuminemie a snížení počtu krevních destiček byly zaznamenány jako prekurzory závažných komplikací onemocnění jater, stejně jako interferonová terapie (včetně selhání jater, závažných bakteriálních infekcí). Navíc pacienti s těmito vlastnostmi, kteří dostávali telaprevir v kombinaci s peginterferonem a ribavirinem, měli vysoký výskyt anémie. Telaprevir v kombinaci s peginterferonem a ribavirinem se nedoporučuje pro použití u pacientů s ukazateli destiček 3 a / nebo albumin 10 bodů v Child-Pugh) nebo dekompenzovanou cirhózou (ascites, krvácení v důsledku portální hypertenze, encefalopatie nebo žloutenka nevznikly Gilbert syndrom) nebyly studovány Proto se užívání telapreviru u těchto pacientů nedoporučuje.
Užívání telapreviru se také nesleduje u pacientů se zhoršenou funkcí jater střední závažnosti (stupeň B, 7–9 bodů na stupnici Child-Pugh). Doporučená dávka telapreviru pro tuto kategorii pacientů nebyla stanovena. Proto se jmenování telapreviru v této kategorii pacientů nedoporučuje.
Viz popis peginterferonu alfa a ribavirinu, který by měl být podáván současně s telaprevirem.
Transplantace. Byly provedeny studie týkající se použití telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s 1. genotypem HCV, kteří podstoupili transplantaci jater, bez cirhózy, se stabilním jaterním transplantátem, kteří dostávali takrolimus nebo cyklosporin A. Profil bezpečnosti při léčbě pacientů, kteří nebyli dříve léčeni, stejně jako ti, kteří ji již podstoupili, podstoupili transplantaci jaterních dárců, přičemž kontinuální podávání imunosupresiv takrolimu nebo cyklosporinu A bylo srovnatelné s bezpečnostním profilem pacientů. nepodléhají transplantaci.
Neexistují klinické údaje o léčbě pacientů s telaprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem před transplantací nebo během peritransplantačního období.
Souběžná infekce HCV / HIV (virus lidské imunodeficience). Použití telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s koinfekcí HCV / HIV bylo hodnoceno ve studii zahrnující pacienty infikované virem HIV, zatímco jedna skupina pacientů předtím neměla antiretrovirovou léčbu, druhá skupina ji dostávala. Bezpečnostní profil telapreviru v léčbě pacientů s koinfekcí, kteří předtím nebyli léčeni antiretrovirovou léčbou nebo byli léčeni antiretrovirovou léčbou, byl srovnatelný s bezpečnostním profilem telapreviru v léčbě monoinfikovaných pacientů (pouze HCV). Výjimkou byli pacienti, kteří současně dostávali antiretrovirovou léčbu atazanavirem / ritonavirem, kteří měli krátkodobý vzestup koncentrace bilirubinu během druhého týdne léčby. Koncentrace bilirubinu se vrátila do normálu do 12. týdne léčby.
Současná infekce HCV / HBV (virus hepatitidy B). Údaje o použití telapreviru u pacientů s koexistující infekcí HCV / HBV nejsou k dispozici.
Použití u dětí. Přípravek Telaprevir se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let, protože jeho bezpečnost a účinnost v této populaci nebyla stanovena.
Nemoci štítné žlázy. Během kombinované léčby, včetně telapreviru, může dojít ke zvýšení koncentrace TSH v krvi, což může znamenat zhoršení nebo opakování dříve existující nebo odložené hypotyreózy nebo výskytu hypotyreózy de novo. Koncentrace TSH v krvi by měla být sledována před a během léčby kombinací telapreviru. Léčba se provádí v souladu s klinickou vhodností, vč. u pacientů s již existující hypotyreózou.
Důležité informace o některých pomocných látkách obsažených v tabletách telapreviru. Tato léková forma obsahuje 2,3 mg sodíku v jedné tabletě, která musí být vzata v úvahu při léčbě pacientů s dietou s kontrolovaným obsahem sodíku.
Vliv na schopnost řídit vozidla, mechanismy. Přípravek Telaprevir nemá nebo má malý vliv na schopnost řídit vozidla a pracovat s mechanismy. Byly provedeny příslušné studie. U některých pacientů užívajících telaprevir byly hlášeny mdloby a retinopatie, které je třeba zvážit při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo pracovat s mechanismy.