Kyselina ursodeoxycholová

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA, anglická ursodiol nebo kyselina ursodeoxycholová) je žlučová kyselina patřící k takzvaným terciárním kyselinám, vytvořená z primárních žlučových kyselin v tlustém střevě působením střevní mikroflóry. Může být nazývána ursodeoxycholová kyselina.

Chemický název: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroxyholan-24-oová kyselina. Empirický vzorec: C24H40O4

Kyselina ursodeoxycholová je farmaceutickým činidlem (ATH kód A05AA02) pro léčbu onemocnění žlučníku, jater, stejně jako gastritidy a ezofagitidy způsobené nebo zhoršené žlučovým refluxem. Podporuje rozpuštění žlučových kamenů.

Hlavní účinky kyseliny ursodeoxycholové na metabolismus cholesterolu
  • snížená sekrece cholesterolu na žluč
  • snížení absorpce cholesterolu ve střevech a stimulace produkce cholesterolu ze žlučových kamenů
  • inhibice nejdůležitějšího enzymu pro syntézu cholesterolu v játrech - MMC-CoA reduktázy.
Náhrada toxických žlučových kyselin

Vzestupné hydrofobní vlastnosti žlučových kyselin jsou uspořádány v následujícím pořadí: ursodeoxycholický> chenodeoxycholický> deoxycholický> lithocholický. Tento postup určuje zvýšení toxicity žlučových kyselin, protože to jsou hydrofobní vlastnosti, které zajišťují pronikání žlučových kyselin do lipidových vrstev, především do membrán, a to jak do plazmy, tak do mitochondriálních membrán, což způsobuje změnu jejich funkce a nakonec i buněčnou smrt. Kyselina ursodeoxycholová soutěží s toxickými žlučovými kyselinami v procesu absorpce v tenkém střevě a na membráně hepatocytů.

Kyselina ursodeoxycholová není více než 5% celkového množství žlučových kyselin. Při užívání léků obsahujících kyselinu ursodeoxycholovou se její podíl na celkovém množství žlučových kyselin zvyšuje na 60%. To vede ke snížení absorpce toxických žlučových kyselin a jejich vstupu do jater, což vysvětluje cytoprotektivní vlastnosti kyseliny ursodeoxycholové.

Stejné účinky poskytují i ​​jiné mechanismy. Kyselina ursodeoxycholová je schopna se integrovat do buněčné membrány, která je odolnější vůči škodlivým účinkům toxických žlučových kyselin a produktů metabolismu ethanolu.

Kyselina ursodeoxycholová také zabraňuje dalším účinkům toxických žlučových kyselin: mitochondriální dysfunkci, uvolňování cytochromu C z membrán do cytosolu buňky, následuje rozvoj apoptózy, narušení homeostázy buněčných iontů a buněčné smrti nekrózou.

Imunomodulační vlastnosti kyseliny ursodeoxycholové jsou také spojeny s náhradou toxických žlučových kyselin. Akumulace toxických žlučových kyselin v cholestáze indukuje expresi molekul hlavního histokompatibilního komplexu tříd I a II na membránách hepatocytů a cholangiocytů, což usnadňuje jejich rozpoznání a následnou destrukci cytotoxickými T-lymfocyty. Snížením množství toxických žlučových kyselin vede kyselina ursodeoxycholová k potlačení tohoto procesu (Nadinskaya M.Yu.).

Kyselina ursodeoxycholová - léčivo pro léčbu refluxní gastritidy a ezofagitidy způsobené refluxem žlučových kyselin

Použití kyseliny ursodeoxycholové pro korekci alkalického refluxu je zásadně nová a jedna z nejúčinnějších metod léčby. Pod vlivem kyseliny ursodeoxycholové, žlučové kyseliny obsažené v refluxu, přecházejí do formy rozpustné ve vodě, která je méně dráždivá pro sliznici žaludku a jícnu. Kyselina ursodeoxycholová má schopnost měnit zásobu žlučových kyselin z toxických na netoxické. Při léčbě kyseliny ursodeoxycholové, ve většině případů, příznaky, jako je říhání, hořké erupce, abdominální nepohodlí, zvracení žluči mizí nebo se stává méně intenzivní. Studie v posledních letech ukázaly, že při žlučovém refluxu by optimální dávka měla být 500 mg denně a měla by být rozdělena na 2 dávky (VV Chernyavsky).

Základem pro použití kyseliny ursodeoxycholové při gastritidě a ezofagitidě v důsledku duodengastroezofageálního refluxu je jeho cytoprotektivní účinek. Represe souboru hydrofobních žlučových kyselin a pravděpodobně i prevence apoptózy indukované epiteliálními buňkami, která je indukována, vede ke snížení klinických symptomů a endoskopických příznaků poškození sliznice žaludku a jícnu (Bueverov AO, Lapina T.L.).

Při refluxní ezofagitidě způsobené injekcemi do jícnu duodenálního obsahu (především žlučových kyselin), který je obvykle pozorován u cholelitiázy, se dobrého účinku dosahuje při užívání kyseliny ursodeoxycholové žlučové kyseliny v dávce 5 mg / kg denně po dobu 6-8 měsíců ( Kalinin A.V.).

Použití kyseliny ursodeoxycholové k rozpouštění kamenů a sedimentů v žlučníku

Kyselina ursodeoxycholová se používá při léčbě cholelitiázy. Blokuje enzymy, které stimulují syntézu cholesterolu, snižují jeho vstřebávání ve střevě, zabraňují vysrážení, mění rovnováhu žlučových kyselin - cholesterolu směrem k žlučovým kyselinám, což přispívá k rozpouštění již vytvořených kamenů malé velikosti (do 5 mm). Kyselina ursodeoxycholová je předepisována jako doplněk k mletým cholesterolovým kamenům šokové vlny nebo k chirurgické léčbě.

Kyselina ursodeoxycholová je ve srovnání s jinými žlučovými kyselinami mnohem hydrofilnější. Jeho vyšší polarita koreluje s menší tendencí tvořit micely. Kyselina ursodeoxycholová se stává hlavní složkou žluči, její litogenní vlastnosti se snižují, sediment v žlučníku se rozpouští a cholestáza mizí. Kyselina ursodeoxycholová je předepsána na dlouhou dobu (od šesti měsíců do jednoho roku) v množství 10-15 mg na kg hmotnosti pacienta denně. Třetina denní dávky se užívá perorálně ráno na lačný žaludek půl hodiny před jídlem a zbývající dvě třetiny - před spaním. Děti do 3 let užívají suspenzi od 4 let a starší - tobolky potažené speciálním obalem.

Pro rozpuštění žlučových kamenů se používá schopnost kyseliny ursodeoxycholové potlačit reabsorpci hepatotoxických endogenních žlučových kyselin v tenkém střevě a nahradit je netoxickou kyselinou ursodeoxycholovou. Kromě toho kyselina ursodeoxycholová snižuje cytotoxický účinek agresivních lipofilních žlučových kyselin, snižuje saturaci žluče cholesterolem, zvyšuje rozpustnost cholesterolu v žluči tvorbou krystalů s ním. Dávka léčiva při léčbě cholelitiázy je přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta denně. Trvání terapie je od jednoho do dvou let nebo více (Kharitonova LA).

Kyselina ursodeoxycholová při léčbě onemocnění jater a žlučových cest
Odborné lékařské publikace týkající se léčby trávicího systému kyselinou ursodeoxycholovou
  • Chernyavsky V.V. Kyselinové a alkalické gastroezofageální refluxy: klinický význam a přístupy ke korekci // Medicína a lékárna News. Gastroenterologie (tematické číslo). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Klinické a patogenetické rysy, prevalence a léčba žlučových kamene u pracovníků ropného průmyslu Tatarstánu z pozice systematického přístupu. Abstrakt Diss. Doktor medicíny, 14.00.05 - ext. onemocnění. KSMA, Kazaň, 2007.
  • Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia ursodeoxycholová kyselina pro kyselý a gastroezofageální reflux v onemocněních žlučové patologie // Ukr. medu Chasopie. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  • Gubergrits NB, Lukashevich G. M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gall reflux: moderní teorie a praxe. DNMU. M. Gorky. - Moskva // M.: Forte print. 2014. 36 s.
Na internetových stránkách gastroscan.ru v katalogu literatury je uvedena sekce „Gastroprotektory, cytoprotektory, hepatoprotektory“, obsahující články o léčbě orgánů gastrointestinálního traktu přípravkem kyseliny ursodeoxycholové.
Vedlejší účinky kyseliny ursodeoxycholové

Na straně zažívacího ústrojí: průjem, nevolnost, bolest v epigastrické oblasti a pravá hypochondrium, kalcifikace žlučových kamenů, zvýšená aktivita jaterních transamináz. Při léčbě primární biliární cirhózy se může objevit přechodná dekompenzace cirhózy jater, která zmizí po vysazení kyseliny ursodeoxycholové.

Jiné: alergické reakce.

Kontraindikace pro použití kyseliny ursodeoxycholové
  • X-ray, vysoké vápníkové kameny
  • nefunkční žlučník
  • akutní zánětlivá onemocnění žlučníku, žlučovodů a střev
  • cirhóza ve fázi dekompenzace
  • závažná porucha funkce ledvin, jater nebo pankreatu
  • přecitlivělost na složky léčiva
  • těhotenství nebo kojení
Farmakokinetika kyseliny ursodeoxycholové
Interakce ursodeoxycholové kyseliny s jinými léky
Použití kyseliny ursodeoxycholové těhotnými a kojícími matkami
Obchodní názvy léčiv s účinnou látkou ursodeoxycholovou kyselinou

V Rusku byly registrovány následující léčivé přípravky (byly registrovány) s účinnou látkou kyselina ursodeoxycholová (kyselina ursodeoxycholová), oceány, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, kyselina ursodeoxy, oceány, oceány a další..

Ukrajinská výroba: lék ursodeoxycholové kyseliny Ukrliv.

Některé pokyny výrobců týkající se použití přípravků obsahujících jedinou účinnou látku kyselinu ursodeoxycholovou pro pacienty ve Velké Británii (pdf, anglicky):

  • Leták Ursofalk pro pacienty, Dr. Falk Pharma GmbH, 21. listopadu 2012
  • „Příbalový leták: Informace pro uživatele. Tablety Ursogal® 150 mg (kyselina ursodeoxycholová), Almac Pharma Services Limited, prosinec 2011
  • „Příbalový leták: Informace pro uživatele. Ursogal ® kapsle 250 mg (kyselina ursodeoxycholová) ", Almac Pharma Services Limited, 11. června 2010
Usnesením vlády Ruské federace ze dne 30. prosince 2009 č. 2135-p je kyselina ursodeoxycholová (tobolky, perorální suspenze) zařazena do Seznamu základních a základních léčiv.


Kyselina ursodeoxycholová má kontraindikace, vedlejší účinky a aplikační vlastnosti, je nutná konzultace s odborníkem.

Jakou funkci mají žlučové kyseliny a jaká je jejich struktura?

Žlučové kyseliny jsou specifické složky žluči, což představuje konečný produkt metabolismu cholesterolu v játrech. Dnes budeme hovořit o tom, jak fungují žlučové kyseliny a jaká je jejich hodnota v procesech trávení a asimilace potravin.

Úloha žlučových kyselin

Žlučové kyseliny - organické sloučeniny, které mají velký význam pro normální průběh trávicích procesů. Jedná se o deriváty kyseliny cholanové (steroidní monokarboxylové kyseliny), které vznikají v játrech a spolu se žlučem jsou vylučovány do dvanácterníku. Jejich hlavním účelem je emulgace tuků z potravin a aktivace enzymu lipázy, který je produkován pankreatem pro využití lipidů. Jsou to tedy žlučové kyseliny, které hrají rozhodující roli v procesu štěpení a vstřebávání tuků, což je důležitý faktor v procesu trávení potravy.

Žluč produkovaná lidskými játry obsahuje následující žlučové kyseliny:

  • cholic;
  • chenodeoxycholický;
  • deoxycholický.

V procentech je obsah těchto sloučenin reprezentován poměrem 1: 1: 0,6. Kromě toho v malých množstvích v žluči obsahují takové organické sloučeniny, jako je kyselina aholová, lithocholová a ursodeoxycholová.

Dnes mají vědci více informací o metabolismu žlučových kyselin v těle, o jejich interakci s proteiny, tuky a buněčnými strukturami. Ve vnitřním prostředí těla hrají žlučové sloučeniny roli povrchově aktivních látek. To znamená, že nepronikají buněčnými membránami, ale regulují průběh intracelulárních procesů. Pomocí nejnovějších výzkumných metod bylo zjištěno, že žlučové kyseliny ovlivňují fungování různých částí nervového a respiračního systému a fungování trávicího traktu.

Funkce žlučových kyselin

Vzhledem ke skutečnosti, že struktura žlučových kyselin obsahuje hydroxylové skupiny a jejich soli, které mají vlastnosti detergentů, jsou kyselé sloučeniny schopny štěpit lipidy, podílet se na jejich trávení a vstřebávání do střevních stěn. Žlučové kyseliny navíc plní následující funkce:

  • podporovat růst prospěšné střevní mikroflóry;
  • regulovat syntézu cholesterolu v játrech;
  • podílet se na regulaci metabolismu vody a elektrolytů;
  • neutralizovat agresivní žaludeční šťávu vstupující do střeva jídlem;
  • přispět ke zvýšení střevní motility a prevenci zácpy:
  • vykazují baktericidní účinek, potlačují hnilobné a fermentační procesy ve střevě;
  • rozpouští produkty hydrolýzy lipidů, což přispívá k jejich lepší absorpci a rychlé přeměně na látky připravené k výměně.

K tvorbě žlučových kyselin dochází při zpracování cholesterolu játry. Když jídlo vstoupí do žaludku, žlučník se zmenší a hodí část žluči do dvanáctníku. Již v této fázi začíná proces štěpení a trávení tuků a vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích - A, E, D, K.

Po tom, co potravinový hrb dosáhne konců tenkého střeva, se v krvi objeví žlučové kyseliny. Pak v procesu krevního oběhu vstupují do jater, kde se váží ke žluči.

Syntéza žlučových kyselin

Žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játrech. Jedná se o komplexní biochemický proces založený na vylučování přebytečného cholesterolu. To tvoří 2 typy organických kyselin:

  • Primární žlučové kyseliny (cholické a chenodeoxycholické) jsou syntetizovány jaterními buňkami z cholesterolu, následně konjugovanými s taurinem a glycinem, vylučovanými jako součást žluči.
  • Sekundární žlučové kyseliny (lithocholeic, deoxycholický, allocholický, ursodeoxycholický) se tvoří v tlustém střevě z primárních kyselin působením enzymů a střevní mikroflóry. Mikroorganismy obsažené ve střevě mohou tvořit více než 20 druhů sekundárních kyselin, ale téměř všechny (kromě lithocholu a deoxycholického) jsou z těla odstraněny.

Syntéza primárních žlučových kyselin probíhá ve dvou stupních: nejprve se tvoří estery žlučových kyselin, pak začíná fáze konjugace s taurinem a glycinem, což vede k tvorbě taurocholových a glykocholových kyselin.

V žlučníku žlučníku jsou párované žlučové kyseliny - konjugáty. Proces cirkulace žluč ve zdravém těle se vyskytuje od 2 do 6 krát denně, tato frekvence závisí na dietě. V procesu cirkulace prochází 97% mastných kyselin procesem reabsorpce ve střevě, po kterém vstupují do jater s krevním oběhem a re-exkrétují se žlučí. V jaterní žluči jsou již přítomny soli žlučových kyselin (sodné a draselné cholaty), což vysvětluje jeho alkalickou reakci.

Struktura žlučových a párových žlučových kyselin je odlišná. Párové kyseliny vznikají, když jsou jednoduché kyseliny kombinovány s taurinem a glykokolem, což několikanásobně zvyšuje jejich rozpustnost a povrchově aktivní vlastnosti. Tyto sloučeniny obsahují ve své struktuře hydrofobní část a hydrofilní hlavu. Molekula konjugované kyseliny žlučové je rozvinutá tak, že její hydrofobní větve jsou v kontaktu s tukem a hydrofilní kruh je s vodnou fází. Tato struktura umožňuje získat stabilní emulzi, protože proces rozdrcení kapky tuku je urychlen a nejmenší vytvořené částice jsou absorbovány a stráveny rychleji.

Poruchy metabolismu žlučových kyselin

Snížení žlučových kyselin vede ke skutečnosti, že tuky nejsou tráveny a nejsou absorbovány tělem. Když se to stane, mechanismus selhání absorpce vitamínů rozpustných v tucích (A, D, K, E), které způsobují hypovitaminózu. Nedostatek vitamínu K vede ke srážení krve, což zvyšuje riziko vnitřního krvácení. Nedostatek tohoto vitamínu je indikován steatorrhea (velké množství tuku ve stolici), takzvaný “mastné stolice”. Nízké hladiny žlučových kyselin jsou pozorovány s obstrukcí (blokádou) žlučových cest, což vyvolává porušení produkce a stagnaci žluči (cholestáza), obstrukci jaterních kanálků.

Zvýšené žlučové kyseliny v krvi způsobují zničení červených krvinek, snížení hladiny ESR, snížení krevního tlaku. Tyto změny probíhají na pozadí destruktivních procesů v jaterních buňkách a jsou doprovázeny příznaky jako svědění a žloutenka.

Jedním z důvodů snížení produkce žlučových kyselin může být střevní dysbióza doprovázená zvýšenou reprodukcí patogenní mikroflóry. Kromě toho existuje mnoho faktorů, které mohou ovlivnit normální průběh trávicích procesů. Úkolem lékaře je zjistit tyto důvody, aby bylo možné účinně léčit onemocnění spojená se zhoršeným metabolismem žlučových kyselin.

Analýza kyseliny žlučové

Pro stanovení hladiny žlučových sloučenin v séru se používají následující metody:

  • kolorimetrické (enzymatické) testy;
  • imunitní radiologická studie.

Nejvíce informativní je radiologická metoda, pomocí které můžete určit koncentraci každé složky žluči.

Pro stanovení kvantitativního obsahu složek předepsat biochemii (biochemické vyšetření) žluči. Tato metoda má své nevýhody, ale umožňuje vyvodit závěry o stavu žlučového systému.

Zvýšení celkového bilirubinu a cholesterolu tedy indikuje cholestázu jater a snížení koncentrace žlučových kyselin na pozadí zvýšeného cholesterolu indikuje koloidní nestabilitu žluči. Pokud je žluč značný nadbytek celkového proteinu, říkají přítomnost zánětlivého procesu. Snížení indexu žlučových lipoproteinů ukazuje na zhoršenou funkci jater a žlučníku.

Pro stanovení výstupu žlučových sloučenin na analýzu se výkaly. Jelikož se však jedná o poměrně pracnou metodu, je často nahrazována jinými diagnostickými metodami, včetně:

  • Vzorek se sekvestrací žluči. Během studie je pacientovi podáván cholestyramin po dobu tří dnů. Pokud je toto pozadí poznamenáno zvýšeným průjmem, dochází k závěru, že absorbovatelnost žlučových kyselin je narušena.
  • Test s použitím kyseliny homotauholové. V průběhu studie se provádí série scintigramů po dobu 4-6 dnů, což umožňuje stanovit úroveň malabsorpce žluči.

Při určování dysfunkce metabolismu žlučových kyselin se kromě laboratorních metod dále uchylují k instrumentálním diagnostickým metodám. Pacient je označován jako ultrazvuk jater, který umožňuje posoudit stav a strukturu orgánového parenchymu, objem patologické tekutiny nahromaděné během zánětu, identifikovat porušení průchodnosti žlučových cest, přítomnost kamenů a dalších patologických změn.

Kromě ultrazvuku mohou být k detekci patologie syntézy žluči použity následující diagnostické metody:

  • rentgen s kontrastním činidlem;
  • cholecystocholangiografie;
  • perkutánní transhepatická cholangiografie.

Jaký způsob diagnózy zvolit, ošetřující lékař rozhoduje individuálně pro každého pacienta s ohledem na věk, celkový stav, klinický obraz onemocnění a další nuance. Průběh léčby vybírá odborník podle výsledků diagnostického vyšetření.

Vlastnosti terapie

Jako součást komplexní léčby zažívacích poruch jsou často předepisovány sekvestranty žlučových kyselin. Jedná se o skupinu léků snižujících lipidy, jejichž účinek je zaměřen na snížení hladiny cholesterolu v krvi. Termín "sekvestrant" znamená doslova "izolátor", to znamená, že takové léky váží (izolují) cholesterol a ty žlučové kyseliny, které jsou z něj syntetizovány v játrech.

Sekvestranty jsou potřebné ke snížení hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) nebo takzvaného „špatného cholesterolu“, jehož vysoká úroveň zvyšuje riziko vzniku závažných kardiovaskulárních onemocnění a aterosklerózy. Blokování tepen cholesterolovými plaky může vést k mrtvici, srdečnímu infarktu a použití sekvestrantu může tento problém vyřešit a vyhnout se komplikacím koronární povahy snížením produkce LDL a jeho akumulace v krvi.

Sekvestranty navíc snižují závažnost svědění, ke kterému dochází, když jsou žlučové kanály blokovány a jejich průchodnost je porušena. Nejoblíbenějšími zástupci této skupiny jsou Kolesteramin (Cholesteramin), Kolestipol, Colesevelam.

Sekvestranty žlučových kyselin mohou být užívány po dlouhou dobu, protože nejsou absorbovány do krve, ale jejich použití je omezeno špatnou tolerancí. V průběhu léčby se často vyskytují dyspeptické poruchy, nadýmání, zácpa, nevolnost, pálení žáhy, nadýmání a změna chuti.

Další skupina léků snižujících lipidy, statiny, dnes nahradí sekvestranty. Vykazují nejlepší účinnost a mají méně vedlejších účinků. Mechanismus účinku těchto léčiv je založen na inhibici enzymů zodpovědných za tvorbu cholesterolu. Předepsat léky v této skupině může pouze ošetřující lékař po laboratorních testech, které určují hladinu cholesterolu v krvi.

Zástupci statinů - léků Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Použití statinů jako léčiv, které snižují riziko srdečního infarktu a mrtvice, je nepopiratelné, ale při předepisování léků musí lékař vzít v úvahu možné kontraindikace a nežádoucí účinky. Statiny mají méně než sekvestranty a léky samotné jsou snáze snášeny, nicméně v některých případech jsou negativní důsledky a komplikace způsobené užíváním těchto léků.

Imunologie a biochemie

Žlučové kyseliny

Žlučové kyseliny jsou hlavní složkou žluči, která poskytuje emulgaci potravinových tuků, aktivaci pankreatické lipázy, která štěpí tuky na povrchu malých kapiček emulze, absorpci konečných produktů hydrolýzy tuků buňkami sliznice tenkého střeva, jediný způsob, jak se zbavit nadbytečného cholesterolu. To je jen část funkce žlučových kyselin.

Syntéza a metabolismus žlučových kyselin

Žlučové kyseliny jsou konečnými produkty metabolismu cholesterolu v játrech. Syntéza žlučových kyselin je hlavním kanálem katabolismu cholesterolu u savců. Ačkoli některé z enzymů podílejících se na syntéze žlučových kyselin působí v mnoha typech buněk, játra jsou jediným orgánem, ve kterém se provádí jejich kompletní biosyntéza. Syntéza žlučových kyselin je jedním z hlavních mechanismů vylučování nadbytečného cholesterolu. Konverze cholesterolu na žlučové kyseliny však nestačí k vyrovnání nadměrného příjmu cholesterolu z potravy. Spolu s použitím cholesterolu jako substrátu pro syntézu žlučových kyselin poskytují žlučové kyseliny cholesterol a potravinové lipidy jako esenciální živiny do jater. Kompletní syntéza kyseliny žlučové vyžaduje 17 oddělených enzymů a vyskytuje se v několika intracelulárních kompartmentech hepatocytů, včetně cytosolu, endoplazmatického retikula (EPR), mitochondrií a peroxizomů. Geny kódující několik enzymů pro syntézu žlučových kyselin podléhají přísné regulační kontrole, která zajišťuje, že požadovaná úroveň produkce žlučových kyselin je koordinována podle měnících se podmínek metabolismu. Vzhledem k tomu, že mnoho metabolitů žlučových kyselin je cytotoxických, je přirozené, že syntéza žlučových kyselin musí být přísně kontrolována. Progresivní neuropatie u dospělých se projevuje několika vrozenými metabolickými poruchami způsobenými defekty genů pro syntézu žlučových kyselin.

Tvorba cholových a chenodeoxycholových kyselin během metabolismu cholesterolu je znázorněna na obr. 1 -

kyselina chenodesoxycholová (45%) a kyselina cholová (31%). Cholové a chenodesoxycholové kyseliny se nazývají primární žlučové kyseliny. Před vylučováním do lumenu tubulu se primární žlučové kyseliny podrobují konjugaci - vazbě na aminokyseliny glycin a taurineme. Produktem konjugační reakce je kyselina glykocholová a kyselina glykofenodeoxycholová a kyselina taurocholová a kyselina taurodesoxycholová. Proces konjugace zvyšuje amfipatické vlastnosti žlučových kyselin a také snižuje jejich cytotoxický účinek. Konjugované žlučové kyseliny jsou hlavními rozpuštěnými látkami v lidské žluči (obr. 2).

Žlučové kyseliny z jater> běžný jaterní kanál, a po připojení žlučníku --- >> společný žlučovod - >> dvanáctník. V dvanácterníku proudí společný žlučovod spolu s kanálem pankreatu, mají společný ventil - Oddiho sfinkter. Žluč je vylučována kontinuálně játry. Mezi jídly se ukládá do žlučníku, který ho po jídle hodí do dvanácterníku. Když jíme, žluč ze žlučníku přes žlučovod vstupuje do střeva a mísí se s tukem jídla. Žlučové kyseliny, jako povrchově aktivní sloučeniny, přispívají k solubilizaci tukových kapek. Po rozpuštění tuku se rozpadnou pankreatické enzymy a žlučové kyseliny určují možnost štěpení tukové hydrolýzy buňkami střevní sliznice (enterocyty). "> kanály vstupují do žlučníku, kde jsou uloženy pro budoucí použití. Žlučník koncentruje žlučové kyseliny až 1000 krát. Po stimulaci žlučníku jídlem, žlučem a jeho složením se konjugáty žlučových kyselin nalijí do dvanácterníku (stimuluje žlučník stimuluje intestinální hormon cholecystokinin), žlučové kyseliny přispívají k emulgaci potravinových tuků.
Primární žlučové kyseliny za působení střevních bakterií procházejí procesem dekonjugace - odstranění glycinových a taurinových zbytků. Dekonjugované žlučové kyseliny se buď vylučují ve výkalech (malé procento), nebo se absorbují ve střevě a vracejí se do jater. Anaerobní bakterie v tlustém střevě mění primární žlučové kyseliny, aby je převedly na sekundární žlučové kyseliny, které jsou definovány jako deoxycholát (cholát) a lithocholát (chenodesoxycholát). Primární a sekundární žlučové kyseliny jsou absorbovány ve střevě a dodávány zpět do jater prostřednictvím portálního oběhu. Ve skutečnosti až 95% žlučových kyselin v játrech je jejich návrat z distálního ilea. Tento proces vylučování jater do žlučníku, střeva a nakonec reverzní absorpce se nazývá enterohepatická cirkulace.

Enterohepatickou cirkulaci zajišťují dvě pumpy - játra a střeva a dvě nádrže - střevní lumen a krev.

V enterohepatické cirkulaci jater jako pumpa

    syntetizuje nové žlučové kyseliny -

Fyziologické účinky žlučových kyselin

O článku

Autoři: Grinevich VB (Vojenská lékařská akademie pojmenovaná po SM Kirov, Petrohrad), Sas E.I. (Kirovská vojenská lékařská akademie, St. Petersburg)

Zájem o studium fyziologických vlastností žlučových kyselin (FA) vzrostl zásadně poté, co byly FA identifikovány přirozenými ligandy farnesoidního receptoru X / receptoru pro nukleární receptor FA (FXR / BAR nebo NR1H4). LCD metabolismus určuje jeho blízký vztah s metabolismem cholesterolu. Studium účinků expozice na farnesoidní receptor X nám však umožnilo stanovit mechanismy účinku FA nejen na enterohepatickou cirkulaci a funkční aktivitu hepatocytů, ale také na metabolismus sacharidů a lipidů. Objev jaderných a membránových receptorů FA umožnil nové posouzení fyziologické proveditelnosti enterohepatické cirkulace jako jednoho z mechanismů regulujících metabolismus při příjmu potravy nebo hladu. Jsou stanoveny mechanismy patogenetických účinků na hepatobiliární systém v podmínkách diabetes mellitus, obezity a dyslipidémie. Často je tento vliv, podobně jako samotný vliv na syntézu primárních LC, integrativní a někdy dvojitý, což vyžaduje pravidelnou analýzu nových dat s cílem jejich následné integrace do klinické praxe.

Žlučové kyseliny, enterohepatická cirkulace, cholesterol, farnesoid X-receptor.

Pro citaci: Grinevich VB, Sas E.I. Fyziologické účinky žlučových kyselin // BC. Lékařské přezkoumání. 2017. №2. Str. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Vojenská lékařská akademie pojmenovaná po S.M. Kirov, St. Bylo prokázáno, že receptor X / receptor nukleární žlučové kyseliny (FXR / BAR nebo NR1H4) byl zvýšen. Metabolismus žlučových kyselin je úzce spojen s výměnou cholesterolu. Ukázalo se však, že problém nemůže být ukončen. Bylo prokázáno, že v průběhu jídla nebo hladu není zapotřebí žádného mechanismu metabolické regulace. Mechanismy patogenetického vlivu na hepatobiliární systém jsou stanoveny v podmínkách diabetes mellitus, obezity, dyslipidémie. Je to fakt, že ovlivňuje klinický proces.

Žlučové kyseliny, enterohepatická cirkulace, cholesterol, farnesoid X receptor.

Pro citaci: Grinevich V.B., Sas E.I. Fyziologické účinky žlučových kyselin // RMJ. ZDRAVOTNÍ PŘEZKUM. 2017. Č. 2. P. 87–91.

Článek je věnován fyziologickým účinkům žlučových kyselin. Jsou popsány účinky na farnesoid X-receptor, mechanismy vlivu žlučových kyselin na enterohepatickou cirkulaci, funkční aktivita hepatocytů a metabolismus sacharidů a lipidů.

Úvod

Žlučové kyseliny (FA) jsou amfipatické molekuly se steroidním skeletem, které jsou syntetizovány z cholesterolu výhradně v jaterních parenchymálních buňkách (hepatocytech) [1].
Lidská játra syntetizují asi 200–600 mg FA denně a uvolňují stejné množství ve výkalech. Čistý denní obrat LC je asi 5% z celkového množství LC (asi 3–6 g) [2]. Konverze cholesterolu na FA zahrnuje 17 jednotlivých enzymů umístěných v cytosolu, endoplazmatickém retikulu, mitochondriích a peroxizomech (obr. 1) [3]. I přes podrobný popis biochemického procesu syntézy LC, nutnost zahrnout do tohoto procesu významné množství enzymů umístěných v různých buněčných kompartmentech ponechává otázky ohledně možnosti účasti specifických nosičů, regulace tohoto procesu a fyziologického významu této komplikace syntézy LC. Je logické, že tento mechanismus může být kvůli své složitosti poškozen v řadě patologických stavů. Tyto enzymy katalyzují modifikaci steroidního kruhu a oxidační štěpení tří atomů uhlíku z postranního řetězce cholesterolu za vzniku LC C24. Existují dva hlavní způsoby biosyntézy FA [2]. V hlavním (neutrálním) způsobu syntézy LC (nebo klasickým způsobem) předchází modifikace steroidního kruhu štěpení postranního řetězce, zatímco ve štěpení postranního řetězce kyselé (alternativní) cesty předchází modifikace steroidních kruhů. To se provádí pěti hydroxylasami zapojenými do syntézy FA, ​​ostatní enzymy se zcela shodují. Klasická cesta je iniciována cholesterol-7a-hydroxylázou (CYP7A1), jediným enzymem, který omezuje rychlost (klíčový enzym) syntézy FA, ​​a tak jsou syntetizovány dva primární FA: kyselina cholová (CA) a kyselina chenodesoxycholová (CDCA) v lidských játrech [3]. Syntéza CA vyžaduje mikrozomální Sterol 12a-hydroxylázu (CYP8B1), bez 12a-hydroxylázy, produktem je CDCA. „Kyselá“ cesta (nebo alternativní cesta) je iniciována sterol-27-hydroxylázou (CYP27A1) - enzymem mitochondriálního cytochromu P450, který je široce distribuován ve většině tkání a makrofágů [3]. „Kyselá“ cesta může být kvantitativně důležitá při syntéze FA u pacientů s onemocněním jater au novorozenců. Stále však existuje mnoho otázek o významu alternativní cesty (nebo o významu, za jakých podmínek: patologických nebo fyziologických).

U lidí je většina FA konjugována v karboxylové skupině (amidace) s poměrem glycin ke konjugátu taurin 3: 1. Konjugace FA zvyšuje ionizaci a rozpustnost při fyziologickém pH, zabraňuje precipitaci Ca2 +, minimalizuje pasivní absorpci a je rezistentní na štěpení pankreatických karboxypeptidáz [4]. Narušení procesu konjugace tak bezprostředně ovlivní reologické vlastnosti žluči. V distálním střevě se konjugovaný CA a CDCA nejprve dekonjugují a pak bakteriální 7a-dehydroxyláza přemění CA a CDCA na deoxycholickou (DCA) a kyselinu lithocholovou (LCA) (DCA a LCA, resp. Sekundární (modifikovaná) FA). Většina LCA se vylučuje stolicí a malé množství LCA vstupuje do jater a je rychle konjugováno sulfatací a vylučováno žlučí. Síra je hlavním způsobem, jak detoxikovat hydrofobní GI u lidí [5]. 7a-hydroxylové skupiny v CDCA mohou být také epimerizovány v poloze 7p za vzniku kyseliny ursodeoxycholové (UDCA). Hydroxylace v poloze 6a / p nebo 7p zvyšuje rozpustnost FA a snižuje jejich toxicitu, což určuje výraznější hepatoprotektivní vlastnosti UDCA.

Enterohepatická cirkulace žlučových kyselin

Alkohol syntetizovaný v játrech je vylučován do žluči, reabsorbován ve střevě a transportován zpět do jater. Enterohepatická cirkulace LCD je u lidí velmi účinná. Malé množství FA se může vrátit do systémové cirkulace, kdy se reabsorbuje při průchodu renálními tubuly v ledvinách a pak se dostává zpět do jater prostřednictvím systémové cirkulace. Některé FA secernované v žlučovodu jsou reabsorbovány v cholangiocytech (epitelové buňky žlučových cest) a vracejí se zpět do hepatocytů (cholangiohepatický shunt) [6]. Hodnota tohoto procesu je také předmětem samostatné skupiny pozorování. Primární a sekundární (po reabsorpci ve střevě) FA, které mají regulační účinky na hlavní metabolické cesty (včetně syntézy FA, ​​syntézy cholesterolu atd.), Vstupují do hepatocytů, ale jejich korelace stále není prokázána.. Vývoj intrahepatické cholestázy je přirozeně doprovázen zhoršenou funkcí cholangiohepatického zkratu, zvýšením podílu primárních mastných kyselin v hepatocytech a stimulačním účinkem na proces apoptózy.
V budoucnu je LCD displej uložen v žlučníku. Po každém jídle stimuluje cholecystokinin, vylučovaný střevními I-buňkami, kontrakci žlučníku a průchod tuku ve střevním traktu. Multistepová enzymatická přeměna cholesterolu na FA jim dává silné detergentní vlastnosti, které jsou klíčové pro jejich fyziologické funkce při tvorbě žluči v játrech a absorpci lipidů v potravě a vitaminů rozpustných v tucích v tenkém střevě.
Při průchodu střevním traktem se malé množství nekonjugovaného FA reabsorbuje v horní části střeva pasivní difuzí. Většina FA (95%) se reabsorbuje přes hraniční membránu terminálního ilea transdifuzí přes enterocyt do basolaterální membrány a vylučuje se do portálního krevního průtoku a v sinusoidách jater se přenášejí do hepatocytů. DCA se reabsorbuje v tlustém střevě a recykluje z CA a CDCA do jater (obrázek 2).

Efektivní reabsorpce FA v terminálním ileu vede k akumulaci určitého množství FA v těle, tzv. LCD bazén, který vytváří stálý okruh mezi střevem a játry - enterohepatickou cirkulací. Přítomnost této cirkulující směsi zajišťuje, že jsou ve střevním lumenu dostatečné koncentrace FA pro trávení, i když stále neexistuje přesná odpověď na otázku, jaká je životnost jednotlivých FA. Je přirozené, že v tomto ukazateli se promítne mnoho onemocnění jater a žlučových cest, nicméně zajímavé je studium maximálního a minimálního "trvání života" FA. LCD bazén

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA a stopové množství LCA [7].
Fekální ztráta FA je kompenzována de novo biosyntézou FA v játrech pro udržení velikosti bazénu a je jednou z metabolických drah cholesterolu u lidí a většiny ostatních savců. Relativně neprozkoumaná oblast je funkční heterogenita metabolismu jaterního GI. Je zřejmé, že ne všechny hepatocyty přispívají stejným způsobem k různým aspektům metabolismu mastných kyselin. Vzhledem k distribuci klíčových syntetických enzymů v hepatocytech, stejně jako jejich koncentraci a funkční aktivitě, je možno učinit závěr, že buňky obklopující centrální jaterní žílu jsou zodpovědnější za syntézu primárních mastných kyselin. Naopak mastné kyseliny, které se v průběhu enterohepatické cirkulace vracejí ze střeva do jater, jsou zachyceny a transportovány převážně pericentrálními hepatocyty, které obklopují portální triády, kde portální krev vstupuje do jaterního acinu [8]. Fyziologický význam této metabolické zonality, pokud existuje, nebyl dosud stanoven.
Fyzikální vlastnosti mastných kyselin jako silných detergentů, které jim umožňují tvořit micely, také předurčují určité riziko pro buňky - možnost poškození buněčných membrán, převážně tvořených lipidy. Ve vysokých koncentracích FA, které jsou uvnitř hepatocytů, tak může mít cytotoxický účinek. Zvláště hepatocyty a cholangiocyty jsou ohroženy v podmínkách zhoršené tvorby žluči nebo stagnace žluči v duktálním systému (intrahepatická cholestáza), což vede ke zvýšení intracelulární koncentrace mastných kyselin. Je zřejmé, že je nutná kontrola pro udržení fyziologické úrovně enterohepatické cirkulace, stejně jako rychlosti syntézy FA v hepatocytech.
V roce 1999 byla zahájena nová éra LCD výzkumu - byly identifikovány jako přírodní ligandy farnesoidního LCD receptoru / jaderného receptoru (FXR / BAR nebo NR1H4). Mnoho nedávných studií prokázalo, že aktivace FXR LCD hraje důležitou roli při udržování metabolické homeostázy [9–11]. Zdá se, že aktivovaný komplex aktivovaného GC membránového proteinu G proteinového proteinu (GPCR) a TGR5 (také známý jako Gpbar-1, GG proteinový receptor GF) hrají roli při stimulaci energetického metabolismu, ochraně jater a střevních buněk před zánětem a steatózou a zvýšení citlivosti na inzulín [12]. Další nedávno identifikovaný GPCR, sfingosin-1-fosfátový receptor 2 (S1P2), může také hrát významnou roli v regulaci metabolismu lipidů [13].

Regulace syntézy žlučových kyselin prostřednictvím zpětné vazby

Vliv výživy a půstu na syntézu žlučových kyselin

Vliv žlučových kyselin na jaderné receptory

10 µmol / l), pak LCA, DCA a CA, zatímco hydrofilní LC UDCA a MCA prakticky neaktivují FXR. LCA a jeho 3-keto-LCA metabolit jsou nejúčinnějšími LC ligandy pro VDR i PXR (EC50 =

100 nmol / l). PXR je vysoce exprimován v játrech a střevech a hraje důležitější roli v detoxikaci FA, léčiv a toxických sloučenin, aktivaci enzymů P450, které metabolizují enzymy fáze I, konjugace fáze II a transportéry sloučenin fáze III [33].
V terminální ileální oblasti jsou konjugované FA reabsorbovány apikálním transportérem (ASBT) závislým na sodíku, který je umístěn na apikální membráně enterocytů. Uvnitř enterocytů se FA váže na protein, který váže FA, který je indukován FXR [34]. FA jsou přivedeny do portálního oběhu dimerem organického rozpustného a a p transportéru (OSTα / β) umístěného v bazolaterální membráně enterocytů [35]. OSTα / β je zřejmě hlavním transportérem mastných kyselin ze střeva. OSTα / β také působí jako sekundární dopravník pro FA v sinusové membráně. FXR indukuje transkripci genu OSTa / p. FA vstupují přes portální krev do hepatocytů, kde sinusoidní Na + závislý taurocholátový kotransporterový peptid (NTCP) zachycuje FA v hepatocytech. FXR inhibuje transkripci genu NTCP [36]. FXR tedy hraje klíčovou roli v enterohepatické cirkulaci FA regulací syntézy FA, ​​sekrece FA, reabsorpce a sekrece FA ve střevě a vstupu FA do hepatocytů. Defektivní regulace těchto cílových genů FXR zhoršuje enterohepatickou cirkulaci FA a přispívá k cholestatickým onemocněním jater [37]. FXR, PXR a konstitutivní androstanový receptor (CAR) mohou hrát další roli při detoxikaci cholesterolu a ochraně proti cholestáze [38].

Závěr

Literatura

Podobné články v časopise rakoviny prsu

Články na stejné téma

Článek je věnován použití kyseliny ursodeoxycholové v prevenci a léčbě.

Článek je věnován vztahu stavu střevní mikroflóry s lidskými chorobami. Uvažujme

Žlučové kyseliny

Žlučové kyseliny jsou hlavní složkou žluči, tvoří asi 60% organických sloučenin žluči. Žlučové kyseliny hrají hlavní roli ve stabilizaci fyzikálně koloidních vlastností žluči. Podílí se na mnoha fyziologických procesech, jejichž porušení přispívá k tvorbě širokého spektra hepatobiliárních a intestinálních patologií. Navzdory skutečnosti, že žlučové kyseliny mají podobnou chemickou strukturu, mají nejen rozdílné fyzikální vlastnosti, ale také významně liší své biologické vlastnosti.

Hlavní cíl žlučových kyselin je dobře znám - účast na trávení a vstřebávání tuků. Jejich fyziologická role v těle je však mnohem širší, například geneticky podmíněná porušení jejich syntézy, biotransformace a / nebo transport mohou vést k závažné fatální patologii nebo způsobit transplantaci jater. Je třeba poznamenat, že pokroky ve studiu etiologie a patogeneze řady onemocnění hepatobiliárního systému, ve kterých byla prokázána úloha narušeného metabolismu žlučových kyselin, daly vážný podnět k produkci léků, které ovlivňují různé části patologického procesu.

V lékařské literatuře se termíny „žlučové kyseliny“ a „soli žlučových kyselin“ používají jako synonyma.

Chemickou povahou jsou žlučové kyseliny odvozeny od průběhu nové kyseliny (obr. 3.5) a mají podobnou strukturu, která je odlišuje počtem a umístěním hydroxylových skupin.

Lidská žluč obsahuje hlavně cholové (3,7,12-giroksikholanovaya), deoxycholické (3, 12-deoxycholanické) a chenodeoxycholové (3,7-deoxycholanové) kyseliny (obr. 3.6). Všechny hydroxylové skupiny mají a-konfiguraci a jsou proto označeny tečkovanou čarou.

Kromě toho lidská žluč obsahuje malá množství kyseliny ligoholické (3a-oxycholanové), jakož i kyselinu aloolickou a ureodeoxycholovou, stereoizomery cholových a chenodeoxycholových kyselin.

Žlučové kyseliny, stejně jako žlučové lecitiny a cholesterol, jsou amfifilní sloučeniny. Proto na rozhraní mezi dvěma médii (voda / vzduch, voda / lipid, voda / uhlovodík) bude jejich hydrofilní část molekuly směrována do vodného média a lipofilní část molekuly bude převedena do lipidového prostředí. Na tomto základě se dělí na hydrofobní (lipofilní) žlučové kyseliny a hydrofilní žlučové kyseliny. Do první skupiny patří cholická, deoxycholická a lithocholová a druhá skupina zahrnuje ursodeoxycholický (UDCA) a chenodeoxycholický (CDCA).

Hydrofobní FA způsobují důležité zažívací účinky (emulgace tuků, stimulace pankreatické lipázy, tvorba micel s mastnými kyselinami atd.), Stimulují produkci cholesterolu a fosfolipidů v žluči, snižují syntézu α-interferonu hepatocyty a mají také výraznou vlastnost detergentu. Hydrofilní FA také zajišťují trávicí účinek, ale snižují intestinální absorpci cholesterolu, jeho syntézu v hepatocytech a vstup do žluči, snižují detergentní účinek hydrofobního FA, stimulují produkci a-interferonu hepatocyty.

Primární jsou žlučové kyseliny syntetizované z cholesterolu v játrech. Sekundární FA jsou tvořeny z primárních žlučových kyselin pod vlivem střevních bakterií. Terciální žlučové kyseliny - výsledek modifikace sekundární GI intestinální mikroflóry nebo hepatocytů (Obr. 3.7). Celkový obsah mastné kyseliny: chenodeoxycholický - 35%, cholický - 35%, deoxycholický - 25%, ureodeoxycholický - 4%, lithocholický - 1%.

Žlučové kyseliny jsou konečným produktem metabolismu cholesterolu v hepatocytech. Biosyntéza žlučových kyselin je jedním z důležitých způsobů odstraňování cholesterolu z těla. FA jsou syntetizovány z neesterifikovaného cholesterolu v hladkém endoplazmatickém retikulu hepatocytů (obr. 3.8) jako výsledek enzymatických transformací s oxidací a zkrácením jeho postranního řetězce. Cytochrom P450 hladkého hepatocytového endoplazmatického retikula, membránového enzymu katalyzujícího monooxygenázové reakce, se podílí na všech oxidačních reakcích.

Rozhodující reakcí v biosyntéze FA je oxidace XC na 7a-pozici, která se vyskytuje v hladkém endoplazmatickém retikulu hepatocytů za účasti cholesterolu-7a-hydroxykryázy a cytochromu P450 (CYP7A1). V průběhu této reakce se plochá molekula XC transformuje do L-tvaru. což jej činí odolným vůči srážení vápníkem. Oxiduje se na žlučové kyseliny a vylučuje se tak až do 80% celkového množství XC.

Omezuje syntézu žlučových kyselin 7a-hydroxylace cholesterolu cholesterolu-7a-hydroxylázy v mikrosomech. Aktivita tohoto enzymu je regulována množstvím zpětné vazby absorbované v tenkém střevě FA.

Gen CYP7A1, kódující syntézu 7α-reduktázy, se nachází na chromozomu 8. Exprese genu je regulována mnoha faktory, ale hlavní z nich jsou FA. Exogenní podání FA je doprovázeno snížením syntézy FA o 50% a přerušení EGC je zvýšení jejich biosyntézy. Ve fázi syntézy žlučových kyselin v játrech, zvláště hydrofobní, FA aktivně potlačuje transkripci genu CYP7A 1. Mechanismy tohoto procesu však zůstávají po dlouhou dobu nejasné. Objev receptoru farnesyl X (receptor farnesoidu X, FXR), jaderného receptoru hepatocytů, který je aktivován pouze FA. některé z těchto mechanismů.

Enzymatický 7a-hydroxy-cholesterol je prvním krokem k jeho přeměně na FA. Následující kroky biosyntézy FA spočívají v přenosu dvojných vazeb na steroidním jádru do různých poloh, v důsledku čehož je syntéza rozvětvena ve směru kyseliny cholové nebo chenodeoxycholové. Enzymatická kyselina je syntetizována enzymatickou 12a-hydroxylací cholesterolu pomocí 12a-gmroxylázy umístěné v endoplazmatickém retikulu. Když enzymatické reakce na konci steroidního jádra, jsou dvě hydroxylové skupiny předchůdci kyseliny chenodeoxycholové a tři hydroxylové skupiny jsou předchůdci pro dutou kyselinu (obr. 3.9).

Existují také alternativní způsoby syntézy LC za použití jiných enzymů, ale hrají méně důležitou roli. Takže Aktivita sterol-27-hydroxylázy, která transportuje hydroxylovou skupinu do pozice 27 (CYP27A1) v molekule cholesterolu, vzrostla úměrně aktivitě cholesterolu-7a-hydroklasmu a také se měnila podle typu zpětné vazby v závislosti na množství žlučových kyselin absorbovaných hepatocytem. Tato reakce je však méně výrazná ve srovnání se změnou aktivity cholesterolu-7a-hydroxylázy. Zatímco denní rytmus aktivity stsrol-27-hydroxylázy a cholesterolu-7a-hydroxylázy se mění úměrněji.

Cholické a chenodeoxycholové kyseliny jsou syntetizovány v lidské jaterní buňce, nazývají se primární. Poměr kyseliny cholové a chenodeoxycholové je 1: 1.

Denní produkce primárních žlučových kyselin se podle různých zdrojů pohybuje v rozmezí od 300 do 1000 mg.

Za fyziologických podmínek se téměř nevyskytuje volný FA a je vylučován hlavně ve formě konjugátů s glycinem a taurinem. Konjugáty žlučových kyselin s aminokyselinami jsou polárnější sloučeniny než volný FA, což jim umožňuje snadněji segregovat přes membránu hepatocytů. Kromě toho mají konjugované FA nižší kritickou koncentraci tvorby micel. Konjugace volných žlučových kyselin se provádí pomocí lysozomálního hepatocytového enzymu N-acetyltransferázy. Reakce probíhá ve dvou stupních za účasti ATP a v přítomnosti iontů hořčíku. Poměr glycinových a taurinových konjugátů žlučových kyselin je 3: 1. Fyziologický význam konjugovaných žlučových kyselin také spočívá v tom, že podle nejnovějších dat jsou schopny ovlivnit procesy obnovy buněk. FA jsou částečně vylučovány ve formě jiných konjugátů - ve spojení s kyselinou gluturonovou a ve formě sulfatovaných forem (pro patologii). Sulfatace a glukuronidace žlučových kyselin vede ke snížení jejich toxických vlastností a podporuje vylučování stolicí a močí. U pacientů s cholestázou se často zvyšuje koncentrace sulfátovaných a glukózou konjugovaných žlučových kyselin.

Odstraňování žlučových kyselin do žlučových kapilár probíhá pomocí dvou transportních proteinů (viz obr. 3.8):

• nosič označovaný jako multidrag rezistentní protein (MRP, MDRP), který nese divalentní, glukuronované nebo sulfátované konjugáty žlučových kyselin;

• nosič, označený jako pumpa pro vysávání žlučových kyselin (BFIC) (čerpadlo pro export žlučových solí, BSEP, kódované genem ABCB11), který nese monovalentní FA (například kyselinu taurochlorovou).

Syntéza FA je stabilní fyziologický proces, genetické defekty v syntéze žlučových kyselin jsou poměrně vzácné a představují přibližně 1-2% cholestatických lézí u dětí.

Nedávné studie ukázaly, že určitá část cholestatických lézí jater u dospělých může být také spojena s dědičným defektem v biosyntéze FA. Vady v syntéze enzymů, které modifikují cholesterol jak v klasické (cholesterol 7a-hydroxyláze, CYP7A1), tak v alternativních cestách (oxisterol 7a-hydroxyláza, CYP7B1), 3p-hydroxy-C27-steroidní dehydrogenáza / izomeráza, 5-4-3- oxmsteroid 5p-reduktáza atd.). Včasná diagnóza je důležitá u pacientů, kteří zemřeli, protože některé z nich mohou být úspěšně léčeny dietou doplněnou žlučovými kyselinami. V tomto případě se dosáhne dvojího efektu: nejprve se nahradí chybějící primární LC; Za druhé, syntéza žlučových kyselin je regulována podle principu zpětné vazby, v důsledku čehož je redukována produkce toxických intermediárních metabolitů hepatocyty.

Různé hormony a exogenní látky mohou interferovat se syntézou FA. Například inzulin ovlivňuje syntézu řady enzymů, jako je CYP7A1 a CYP27A1, a hormony štítné žlázy způsobují transkripci genu SUR7A1 u potkanů, ačkoliv účinek hormonů štítné žlázy na regulaci CYP7A1 u lidí je stále kontroverzní.

Nedávné studie prokázaly vliv různých léčiv na syntézu žlučových kyselin: fenobarbital působící prostřednictvím jaderného receptoru (CAR) a rifamnitsinu prostřednictvím receptoru X (PXR), který potlačuje transkripci CYP7A1. Kromě toho bylo zjištěno, že aktivita CYP7A1 podléhá každodenním výkyvům a je spojena s nukleárním receptorem pro HNF-4α hepatocytů. Synchronně s aktivitou CYP7A1 se také mění hladiny FGF-19 (růstový faktor fibroblastů).

Žlučové kyseliny ovlivňují proces tvorby žluči. Současně se izolují žlučové frakce závislé na kyselině a kyselině. Tvorba žluče, závislá na sekreci žlučových kyselin, je spojena s počtem osmoticky aktivních žlučových kyselin v žlučovém kanálu. Objem žluči produkované tímto způsobem je lineárně závislý na koncentraci žlučových kyselin a je způsoben jejich osmotickým účinkem. Tvorba žluči, která není závislá na žlučových kyselinách, je spojena s osmotickým působením jiných látek (bikarbonátů, transportu sodíkových iontů). Mezi těmito dvěma procesy tvorby žluči existuje určitý vztah.

Na apikální membráně cholangiocytu ve vysoké koncentraci byl identifikován protein, který obdržel zkrácený název CFTR (cystická fibróza transmembránová vodivostní regulátor) v zahraniční literatuře. CFTR je membránový protein s polyfunkčností, včetně regulačního účinku na chlorové kanály a vylučování bikarbonátů cholangnocyty. Žlučové kyseliny jako signální molekuly ovlivňují prostřednictvím těchto mechanismů sekreci bikarbonátu.

Ztráta schopnosti CFTR proteinu ovlivňovat funkci chlorových kanálků způsobuje, že žluč se stává viskózní, vyvíjí hepatocelulární a tubulární cholestázu, což vede k celé řadě patologických reakcí: opožděné hepatotoxické žlučové kyseliny, produkce zánětlivých mediátorů, cytokinů a volných radikálů, zvýšená peroxidace lipidů a poškození buněčných membrán, toku žluči do krve a tkání a snížení množství nebo dokonce nepřítomnosti žluči ve střevě.

Glukagon a sekretin ovlivňují procesy cholery. Mechanismus účinku glukagonu je způsoben jeho vazbou na specifické receptory glukogonů hepatocytů a sekretinem na receptory cholangiocytů. Oba hormony vedou ke zvýšení aktivity adenylátcyklázy zprostředkované G-proteinem a zvýšení intracelulární hladiny cAMP a aktivaci sekrečních mechanismů Cl a HCO3 závislých na cAMP. V důsledku toho dochází k vylučování hydrogenuhličitanu a zvyšuje se cholereze.

Po žlučových kyselinách se uvolňují elektrolyty a voda. Existují 2 možné způsoby jejich transportu: transcelulární a téměř buněčné. Předpokládá se, že hlavní je extracelulární cesta přes takzvané těsné kontakty.

Předpokládá se, že voda a elektrolyty z extracelulárního prostoru procházejí těsnými kontakty do žlučových kapilár a selektivita vylučování je způsobena přítomností záporného náboje v místě těsného kontaktu, což je bariéra pro reflux látek ze žlučové kapiláry do sinusového prostoru. Žlučové kanály jsou také schopné produkovat tekutinu bohatou na hydrogenuhličitany a chloridy. Tento proces je regulován hlavně sekretinem a částečně jinými gastrointestinálními hormony. LCD ve složení žluči přes intra - a extrahepatic kanály vstupují do žlučníku, kde hlavní část z nich, která podle potřeby vstupuje do střeva.

Při biliární insuficienci doprovázející většinu onemocnění hepatobiliárního systému je narušena syntéza GI. Například v jaterní cirhóze je pozorována snížená tvorba kyseliny cholové. Protože je také narušena bakteriální 7a-dehydroxylace kyseliny cholové na deoxyenoid v jaterní cirhóze, je také zaznamenáno snížení množství kyseliny deoxycholové. Ačkoli v jaterní cirhóze probíhá biosyntéza kyseliny chenodeoxycholové bez poškození, celková hladina FA způsobená snížením syntézy kyseliny cholové je snížena přibližně o polovinu.

Snížení celkového množství mastných kyselin je doprovázeno snížením jejich koncentrace v tenkém střevě, což vede k trávení. Chronická žlučová insuficience se projevuje různými klinickými symptomy. Snížená resorpce vitamínů rozpustných v tucích může být tedy doprovázena noční slepotou (nedostatek vitaminu A), osteoporózou nebo osteomalacií (nedostatek vitamínu D), poruchou srážlivosti krve (nedostatek vitaminu K), steatorrhea a dalšími symptomy.

Při jídle žluče vstupuje do střeva. Hlavní fyziologická hodnota FA spočívá v emulgování tuků snížením povrchového napětí, čímž se zvýší plocha působení lipázy. Jako povrchově aktivní látky jsou žlučové kyseliny v přítomnosti volných mastných kyselin a monoglyceridů adsorbovány na povrchu tukových kapiček a tvoří nejtenčí film, který zabraňuje tomu, aby se nejmenší tukové kapky spojily a byly větší. Žlučové kyseliny urychlují lipolýzu a zvyšují absorpci mastných kyselin a monoglyceridů v tenkém střevě, kde se pod vlivem lipáz a za účasti solí LCD tvoří nejmenší emulze ve formě lipoidních žlučových komplexů. Tyto komplexy jsou aktivně absorbovány enterocyty, jejichž cytoplazma se rozpadají, zatímco mastné kyseliny a monoglyceridy zůstávají v enterocytu a FA jako výsledek jejich aktivního transportu z buňky se vrací do střevního lumenu a opět se podílí na katabolismu a absorpci tuku. Tento systém poskytuje vícenásobné a efektivní využití LCD.

Tenké střevo se podílí na udržování homeostázy biliární kyseliny. Založena. že fibroblastový růstový faktor 15 (FGF-15), protein vylučovaný enterocytem, ​​v játrech může potlačit expresi genu kódujícího cholesterol-7a-hydroxylázu (CYP7A1, který omezuje syntézu žlučových kyselin podél klasické dráhy. Exprese FGF-15 ve střevním traktu je stimulována žlučová kyselina prostřednictvím jaderného receptoru FXR: Experiment ukázal, že u myší s deficitem FGF-15 se zvýšila aktivita cholesterolu-7a-hydroxylázy a vylučování žlučových kyselin stolicí.

Navíc FA aktivují pankreatickou lipázu, proto podporují hydrolýzu a absorpci produktů trávení, usnadňují absorpci vitaminů A, D, E, K rozpustných v tucích a také zvyšují pohyblivost střev. S obstrukční žloutenkou, když FA nevstoupí do střeva, nebo když jsou ztraceny přes vnější píštěl, více než polovina exogenního tuku je ztracena stolicí, tj. není absorbován.

Vzhledem k tomu, že proces tvorby žlučníku je kontinuální, v nočním období dne je v žlučníku téměř celý bazén FA (asi 4 g). Pro normální trávení během dne potřebuje člověk 20-30 g žlučových kyselin. To je zajištěno enterohepatickou cirkulací (EHC) žlučových kyselin, jejichž podstata je následující: žlučové kyseliny syntetizované v hepatocytech, přes žlučový kanál vstupují do dvanácterníku, kde se aktivně podílejí na procesech metabolismu a absorpce tuků. Většina FA se vstřebává převážně v distálním tenkém střevě do krve a přes portální žilní systém se opět podává do jater, kde je reabsorbován hepatocyty a re-secernován žlučí, končící enterohepatickou cirkulací (Obrázek 3.10). Počet enterohepatických cyklů v průběhu dne může v závislosti na povaze a množství potravy dosáhnout 5-10. Při obstrukci žlučových cest dochází k poškození žlučových kyselin.

Za normálních podmínek 90-95% LCD displeje podléhá zpětnému sání. Reabsorpce probíhá jak pasivní, tak aktivní absorpcí v ileu, stejně jako pasivním sáním v tlustém střevě. Současně ileocekální chlopně a rychlost peristaltiky tenkého střeva regulují rychlost růstu chyme, což nakonec ovlivňuje reabsorpci LCD enterocytů a jejich katabolismus bakteriální mikroflórou.

V posledních letech byla prokázána významná úloha EGC žlučových kyselin a cholesterolu v biliární litogenéze. Současně má střevní mikroflóra zvláštní význam při porušování EHC žlučových kyselin. V případě nenarušeného EHS žlučových kyselin je jen malá část z nich (asi 5-10%) ztracena stolicí, která je doplněna novou syntézou.

Enterohepatická cirkulace FA je tedy důležitá pro zajištění normálního trávení a pouze relativně malá ztráta stolice je kompenzována dodatečnou syntézou (přibližně 300-600 mg).

Zvýšené ztráty FA jsou kompenzovány zvýšenou syntézou v hepatocytech, avšak maximální úroveň syntézy nesmí překročit 5 g / den, což může být nedostatečné, pokud dojde k výraznému zhoršení reabsorpce FA ve střevě. S patologií ilea nebo jeho resekcí může být absorpce FA dramaticky narušena, což je určeno významným zvýšením jejich počtu ve výkalech. Snížení koncentrace mastných kyselin ve střevním lumenu je doprovázeno porušením absorpce tuku. Podobné porušení enterohepatické cirkulace FA se vyskytuje při použití takzvaných cholátových (chelátových) chemických sloučenin, jako je například cholestyramie. Ne absorbovatelné antacidy také ovlivňují enterohepatickou cirkulaci FA (obr. 3.11).

Přibližně 10-20% mastných kyselin prochází ileocekální chlopní a vstupuje do tlustého střeva, kde jsou metabolizovány enzymy anaerobní střevní mikroflóry. Tyto procesy jsou důležité pro plnohodnotnou enterohepatickou cirkulaci GI, protože konjugované GC jsou špatně absorbovány střevní sliznicí.

Konjugáty kyseliny cholové a chenodeoxycholové jsou částečně dekonjugovány (aminokyseliny taurin a glycin jsou štěpeny) a dehydroxidovány. vedoucí k tvorbě sekundárních žlučových kyselin. Střevní mikroflóra pomocí enzymů může tvořit 15-20 sekundárních žlučových kyselin. Dihydroxylovaná kyselina deoxycholová se tvoří z trihydroxylované kyseliny cholové a monohydroxylovaná kyselina lithocholová se tvoří z dihydroxylované kyseliny chenodeoxycholové.

Dekonjugace umožňuje, aby LC znovu vstoupila do enterohepatické cirkulace přes portálový systém, odkud se vrátí do jater a znovu se konjuguje. Antibiotika, potlačující střevní mikroflóru, vedou k inhibici enterohepatické cirkulace nejen FA, ale také jiných metabolitů vylučovaných játry a účastnících se enterohepatického oběhu, zvyšující jejich vylučování stolicí a snižující hladiny v krvi. Například hladina v krvi a poločas rozpadu estrogenů obsažených v antikoncepci se snižuje při užívání antibiotik.

Kyselina litocholová je nejtoxičtější, absorbovaná pomaleji než kyselina deoxycholová. Při zpomalení průchodu střevního obsahu se zvyšuje množství absorbované kyseliny lithocholové. Biotransformace FA s použitím mikrobiálních enzymů je důležitá pro hostitelský organismus, protože umožňuje jejich reabsorbování do tlustého střeva místo vylučování stolicí. U zdravého člověka jsou asi 90% fekálních FA sekundární žlučové kyseliny. Sekundární FA zvyšují vylučování sodíku a vody v tlustém střevě a mohou se podílet na vývoji hologenózního průjmu.

Účinnost enterohepatického oběhu žlučových kyselin je tedy poměrně vysoká a dosahuje 90-95% a jejich malá ztráta stolicí je snadno doplněna zdravou játra, což poskytuje celkový objem žlučových kyselin na konstantní úrovni.

Při zánětlivých onemocněních tenkého střeva, zejména pokud je patologický proces lokalizován v terminálním úseku nebo při resekci této sekce, se vyvíjí deficit: FA. Následky nedostatku FA vedou k tvorbě žlučových kamenů cholesterolu, průjmu a steatorrhea, zhoršené absorpci vitaminů rozpustných v tucích, tvorbě ledvinových kamenů (oxalátů).

Kromě známých mechanismů působení FA byla prokázána jejich účast v mnoha dalších procesech v těle. LCD usnadňují absorpci vápníku ve střevech. Kromě toho mají baktericidní vlastnosti, které zabraňují nadměrnému růstu bakterií v tenkém střevě. V posledním desetiletí, které bylo poznamenáno objevem jaderných receptorů, jako je farnesoid X-rceeptor (FXR) a v poslední době membránový receptor TGR-5, což je protein se specifickými vlastnostmi, které mohou interagovat s FA, je úloha těchto receptorů jako signálních molekul s významnými parakrinními a endokrinními funkcemi zřejmá.. Byl prokázán vliv FA na metabolismus hormonů štítné žlázy: žlučové kyseliny, přicházející ze střeva do systémového oběhu, zvyšují termogenezi. TCR-5. vázací LCD, nachází se v hnědé tukové tkáni. V preadipocytech mohou FA nejen změnit metabolismus, ale také přispět k jejich diferenciaci na zralé tukové buňky. Litocholové a taurochlorové kyseliny jsou nejúčinnějšími aktivátory deiodinázy-2 v hnědé tukové tkáni - enzymu zodpovědném za přeměnu T1 na aktivnější T3.

Bez ohledu na účinek FA na jejich vlastní syntézu v játrech a EGC jsou zahrnuty do spouštěcího mechanismu adaptivní odpovědi na cholestázu a další poškození jater. Konečně byla stanovena jejich úloha v řízení celkového metabolismu souvisejícího s energií, včetně metabolismu glukózy v játrech.

Vzhledem k aktivnímu (s použitím sodíku závislého transportéru žlučových kyselin SLC10A2) a pasivního sání ve střevě, většina žlučových kyselin vstupuje do portální žíly a vstupuje do jater, kde jsou téměř úplně (99%) absorbovány hepatocyty. Do periferní krve vstupuje pouze zanedbatelné množství žlučových kyselin (1%). Koncentrace mastných kyselin v portální žíle je 800 ug / l, t.s. asi 6krát vyšší než v periferní krvi. Po jídle se koncentrace mastných kyselin v systému portální žíly zvyšuje z 2 na 6 krát. V patologii jater, kdy se schopnost hepatocytů absorbovat FA snižuje, může cirkulovat v krvi ve vysokých koncentracích. V tomto ohledu je důležité stanovení koncentrace FA, protože může být časným a specifickým markerem onemocnění jater.

Tok mastných kyselin ze systému portální žíly je způsoben transportním systémem závislým na sodíku a sodíku, který je umístěn na sinusové (basolaterální) membráně hepatocytů. Vysoká specifičnost transportních systémů zajišťuje aktivní „čerpání“ mastných kyselin ze sinusoidů do hepatocytů a způsobuje jejich nízkou hladinu v krvi a plazmě obecně, což je u zdravých lidí obvykle pod 10 mmol / l. Počet extrahovaných žlučových kyselin při jejich prvním průchodu je 50 až 90%, v závislosti na struktuře kyseliny žlučové. Současně je maximální rychlost absorpce FA v játrech větší než maximální transportní transport z jejich vylučování.

Konjugované FA pronikají do hepatocytů za účasti trans-membránového kotransportéru závislého na sodíku (NTCP - Na-Taurocholátový Cotransporting Protein, taurocholátový transportní protein - SLC1A1), a pekonjugované - hlavně za účasti organického aniontového transportéru (OAN), což je anthrofinograthyrothyroidythyneopropyrothyroidinthythropylenothyroidin, což je organický aniontový transportér (OATP). A) Tyto transportéry umožňují přemístit FA z krve do hepatocytů proti vysokému gradientu koncentrace a elektrickému potenciálu.

V hepatocytech se FA váže na transportní systémy a je dodáván do apikální membrány během 1-2 minut. Intracelulární pohyb nově syntetizovaných a absorbovaných hepatocyty FA. Jak je uvedeno výše, provádí se pomocí dvou dopravních systémů. V lumenu žlučové kapiláry se sekrece vylučují za účasti mechanismu závislého na ATP, dopravníku - čerpadla žlučových kyselin - viz obr. 3.8.

Nedávné studie ukázaly, že transport lipidů, včetně žlučových kyselin, se provádí pomocí LAN transportérů - rodin, jejichž strukturní rysy jim umožňují vázat se na proteiny buněčných membrán a lipidy (syn: transportéry kazet vázajících ATF, MDRP, MRP). Tyto transportéry kombinované v tzv. LTTP-dependentní kazetě (ABC - ATP-Binding Cassette) poskytují aktivní transport a další složky žluče: cholesterol - ABCG5 / G8; žlučové kyseliny - ABCB11; fosfolipidy - ABCB4 (viz obr. 3.2).

Žlučové kyseliny jako amfifilní sloučeniny ve vodném médiu nemohou existovat v monomolekulární formě a vytvářet micelární nebo lamelární struktury. Zahrnutí lipidových molekul do micel žlučových kyselin a tvorba smíšených micel je hlavní formou interakce žlučových kyselin a lipidů v žluči. Když se vytvoří smíšené micely, ve vodě nerozpustné hydrofobní části molekul se začlení do vnitřní hydrofobní dutiny micely. Vytvářením směsných micel zajišťují žlučové kyseliny spolu s lecitinem solubilizaci cholesterolu.

Je třeba poznamenat, že žlučové kyseliny, které tvoří jednoduché micely, jsou schopny v nich rozpustit pouze malou část cholesterolu, ale s tvorbou komplexních micel s lecitinem se tato schopnost významně zvyšuje.

V nepřítomnosti lecitinu je tedy zapotřebí přibližně 97 molekul žlučových kyselin pro rozpuštění 3 molekul cholesterolu. Pokud je v micelách přítomen lecitin, množství rozpuštěného cholesterolu se úměrně zvyšuje, takže se provádí pouze do určité meze. Maximální solubilizace cholesterolu se dosahuje při poměru 10 molekul cholesterolu, 60 molekul žlučových kyselin a 30 molekul lecitinu, což je ukazatel saturačního limitu žluče s cholesterolem.

Již v polovině 80. let minulého století bylo zjištěno, že významná část cholesterolu se rozpouští a je transportována ve fosfolipidových váčcích (vezikulách) obsažených v žluči a nikoliv v micelách. S poklesem žlučového proudu, který je závislý na sekreci žlučových kyselin (například na prázdném žaludku), je pozorován nárůst transportu cholesterolu zprostředkovaný systémem fosfolipidových váčků v důsledku micelárního transportu, reverzní poměr je pozorován se zvýšením koncentrace žlučových kyselin žlučových kyselin.

Přítomnost fosfolipidových váčků může vysvětlit fenomén relativně dlouhodobé stability cholesterolu, solubilizovaného v jeho přesyceném roztoku. Současně, v koncentrovaném, přesycené cholesterol bile fosfolipid váčky obsahují zvýšenou koncentraci cholesterolu; tyto roztoky jsou méně stabilní a náchylnější k nukleace než ředěné žlučové roztoky obsahující fosfolipidové váčky s nízkou koncentrací cholesterolu. Stabilita fosfolipidových váčků se také snižuje se zvýšením žlučového poměru žlučových kyselin / fosfolipidů a v přítomnosti ionizovaného vápníku v roztoku. Agregace fosfolipidových váčků žluči může být klíčovým jevem v procesu nukleace cholesterolu.

Směs žlučových kyselin, lecitinu a cholesterolu při určitých poměrech molekul je schopna vytvářet lamelární struktury kapalných krystalů. Podíl smíšených micel a žlučových váčků závisí na koncentraci a složení žlučových kyselin.

Práce hlavních složek transportérů žlučových látek je regulována podle principu negativní zpětné vazby a se zvýšením koncentrace žlučových kyselin v kanálcích se jejich vylučování z hepatocytů zpomaluje nebo zastavuje.

Pro vyrovnání osmotické rovnováhy a dosažení elektrolytické rovnováhy se voda a elektrolyty uvolňují do žlučovodu po FA. Současně, jak bylo uvedeno výše, ovlivňuje FA frakci žluči závislou na kyselině. Transport lecitinu a cholesterolu do transportu bilirubinu je spojen s vylučováním FA do žlučových kanálků.

Nemoci jater mohou vést ke zhoršení syntézy, konjugace a vylučování FA, jakož i jejich absorpci ze systému portální žíly.

Vzhledem k amfifilním vlastnostem se mohou FA chovat jako detergenty, které v mnoha případech způsobují poškození během akumulace v játrech a dalších orgánech. Hydrofobní vlastnosti žlučových kyselin a související toxicita se zvyšují v následujícím pořadí: kyselina cholová → kyselina ursodeoxycholová → kyselina chenodeoxycholová → kyselina deoxycholová → kyselina lithocholová. Tato souvislost mezi hydrofobností a toxicitou žlučových kyselin je způsobena tím, že hydrofobní kyseliny jsou lipofilní, což jim umožňuje proniknout do lipidových vrstev, včetně buněčných membrán a mitochondriálních membrán, což způsobuje narušení jejich funkcí a smrti. Přítomnost dopravních systémů umožňuje LCD rychle opustit hepatocyt a zabránit jeho poškození.

Při cholestáze dochází k poškození jater a žlučových cest přímo hydrofobním GI. Nicméně v některých případech k tomu dochází také tehdy, když je narušen transport jiné složky žluči, fosfatidylcholinu. Tak, v cholestáza, známý jako typ PF1C 3 (progresivní familiární intrahepatální cholcstasis, progresivní familiární intrahepatální cholestáza - PSVPH) v důsledku defektu v MDR3 (gen symbol AVSV4) rozbíjí translokaci fosfolipidů, zejména fosfatidylcholinu, od vnitřní k vnější membránového páskového kapalikulyarnoy. Nedostatek žlučových fosfatidylcholinů, který má pufrovací vlastnosti a je „partnerem“ žlučových kyselin, vede ke zničení GI apikálních membrán hepatocytů a epitelu žlučových cest a. v důsledku toho zvýšení aktivity GGTP v krvi. Zpravidla v průběhu několika let (v průměru 5 let) dochází k tvorbě cirhózy jater.

Zvýšená intracelulární koncentrace FA, podobná cholestáze. mohou být spojeny s oxidačním stresem a apoptózou a byly pozorovány u dospělých i fetálních jater. Je třeba poznamenat, že FA může způsobit anoptosu dvěma způsoby, a to přímou aktivací receptorů Fas a oxidačním poškozením, které vyvolává mitochondriální dysfunkci a nakonec smrt buněk.

Konečně existuje vztah mezi FA a buněčnou proliferací. Některé typy mastných kyselin modulují syntézu DNA během regenerace jater po částečné xpatektomii u hlodavců a hojení závisí na žlučové kyselině, signalizaci přes jaderný receptor FXR. Existují zprávy o teratogenních a karcinogenních účincích hydrofobních žlučových kyselin na rakovinu tlustého střeva, jícnu a dokonce i mimo gastrointestinální trakt U myší s deficitem FXR se spontánně vyvíjejí tumory jater.

Několik údajů o úloze FA v onkogenezi žlučových cest je protichůdné a výsledky výzkumu závisí na mnoha faktorech: na metodách získávání žluči (nasobiliární drenáž, perkutánní transhepatální drenáž žlučových cest, vpich žlučníku během operace atd.). metody stanovení FA v žluči, výběr pacientů. kontrolní skupiny atd. Podle J.Y. Park et al., Celková koncentrace žlučových kyselin při rakovině žlučníku a žlučovodů byla ve srovnání s kontrolou nižší a lišila se od pacientů s cholecystocholedokardiemi a choledocholitiázou, obsahem sekundárních FA - deoxycholických a lithocholeických, „suspektních“ v karcinogenezi, byla nižší ve srovnání s kontrolou. Bylo navrženo, že nízká koncentrace sekundárního FA v žluči je spojena s obstrukcí žlučových cest nádorem nebo kámen a neschopnost primárního FA dosáhnout střeva, aby se transformovala na sekundární FA. Úroveň sekundárních FA však nezvýšila ani po odstranění mechanické překážky. V tomto ohledu se objevily informace naznačující, že kombinace obstrukce a zánětu žlučových cest ovlivňuje vylučování LCD. V experimentu na zvířatech bylo prokázáno, že ligace běžného žlučovodu snižuje expresi transportéru žlučových kyselin a NVHK a prozánětlivé cytokiny tento proces zhoršují. Nelze však vyloučit, že delší kontakt cholangiocytů s toxickým FA v důsledku obstrukce žlučových cest může zvýšit vliv jiných karcinogenních látek.

Četné studie potvrzují, že u duodenogastrického a gastroezofageálního refluxu obsahujícího hydrofobní FA má škodlivý účinek na sliznici žaludku a jícnu. UDCA, která má hydrofilní vlastnosti, má cytoprotektivní účinek. Podle nejnovějších dat však kyselina glykourea deoxycholová způsobuje cytoprotektivní účinek v Barrettově jícnu snížením oxidačního stresu a inhibicí cytopogenního účinku hydrofobních žlučových kyselin.

Shrneme-li výsledky nedávných studií, včetně molekulární, můžeme konstatovat, že naše chápání funkční role žlučových kyselin v lidském těle významně vzrostlo. Stručně řečeno, mohou být reprezentovány následovně.

Eliminace cholesterolu z těla.

• podporovat transport fosfolipidů;

• indukce sekrece žlučových lipidů;

• podporovat mitózu během regenerace jater;

• typem negativní zpětné vazby ovlivňují vlastní syntézu aktivací receptorů FXR (žlučové kyseliny jsou přirozenými ligandy pro FXR), které inhibují transkripci genu zodpovědného za syntézu cholesterolu-7a-hydroxylázy (CYP7A1), a tím mají supresivní účinek na biosyntézu žlučových kyselin ve hepatocytů.

• regulace průtoku jater v krvi aktivací membránového receptoru TGR-5.

Průchod žlučovodu:

• solubilizace a transport cholesterolu a organických aniontů;

• solubilizace a transport kationtů těžkých kovů.

• stimulace sekrece bikarbonátu přes CFTR a AE2;

• podporovat proliferaci biliární obstrukce.

Dutina žlučníku:

• solubilizace lipidů a kationtů těžkých kovů.

Epitel žlučníku:

• modulace sekrece cAMP prostřednictvím G-receptoru, což má za následek zvýšenou aktivitu adenylátcyklázy a zvýšení intracelulární hladiny cAMP, což je doprovázeno zvýšením sekrece bikarbonátu;

• podporuje sekreci mucinu.

• solubilizace micelárních lipidů;

• denaturace proteinu, která vede k urychlené proteolýze.

Enterocyte ileum:

• regulace genové exprese prostřednictvím aktivace jaderných receptorů;

• účast na homeostáze žlučových kyselin uvolněním FGF-15 enterocytem - proteinem regulujícím biosyntézu žlučových kyselin v játrech.

Epitel epitelu:

• vylučování antimikrobiálních faktorů (aktivací FXR).

Epitel tlustého střeva:

• podporuje absorpci tekutin při nízkých koncentracích žluče;

• indukuje vylučování tekutiny do střevního lumen s vysokou koncentrací žluči.

Svalová membrána tlustého střeva:

• podporuje defekaci, zvyšuje pohyblivou pohyblivost.

Hnědá tuková tkáň

• ovlivnit termogenezi pa přes TGR-5.

Nedávné studie tak významně rozšířily naše znalosti o fyziologické úloze žlučových kyselin v těle a nyní se již neomezují pouze na pochopení jejich účasti na procesech trávení.

Shromážděná data indikující účinek LCD na různé části patologických procesů v lidském těle, umožňující vytvořit indikaci pro použití LCD na klinice. Litholytický účinek LC umožnil jejich použití k rozpuštění cholesterolových žlučových kamenů (Obr. 3.12).

Kyselina chenodeoxycholová byla první, která byla použita k rozpuštění žlučových kamenů. Pod vlivem CDHA dochází k výraznému snížení aktivity HMG-CoA-reduktázy, která se podílí na syntéze cholesterolu, doplňování mastných kyselin a změně poměru žlučových kyselin a cholesterolu v důsledku prevalence HDCA v celkovém množství žlučových kyselin. Tyto mechanismy určují účinek HDCA při rozpouštění žlučových kamenů, sestávající hlavně z cholesterolu. Následující pozorování však ukázalo, že způsobuje řadu významných vedlejších účinků, což významně omezuje jeho použití pro terapeutické účely. Mezi nimi je nejčastější zvýšení aktivity amniotransferáz a průjmu. Nepříznivé faktory pro HDCA zahrnují snížení aktivity cholesterolu-7a-hydroxylázy.

V této souvislosti se v současné době UDCA (Ursosan) používá hlavně v hepatobiliární patologii, jejíž klinické účinky byly v průběhu více než 100 let dobře studovány a neustále doplňovány.

Hlavní účinky UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotektivní. Chrání jaterní buňky před hepatotoxickými faktory stabilizací struktury hepatocytové membrány.

2. Cytoprotektivní. Chrání cholangiocyty a epitelové buňky sliznice jícnu, žaludku před agresivními faktory, včetně emulgačního působení hydrofobních žlučových kyselin v důsledku zabudování membrán do fosfolipidové dvojvrstvy; reguluje permeabilitu mitochondriální membrány, fluiditu hepatocytových membrán.

3. Antifibrotikum. Zabraňuje rozvoji jaterní fibrózy - snižuje uvolňování cytochromu C, alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy, inhibuje aktivitu stelátových buněk a tvorbu perisinusoidního kolagenu.

4. Imunomodulační. Snižuje autoimunitní reakce proti buňkám jater a žlučových cest a potlačuje autoimunitní zánět. Snižuje expresi histokompatibilního antigenu: HLA-1 v hepatocytech a HLA-2 cholangiocytes, snižuje citlivé na jaterní tkáně cytotoxické T-lymfocytu snižuje „útok“ imunoglobuliny jaterní buňky, snižuje výrobní provostsalitelnyh cytokiny (IL-1, l-6, IFN -y) a další.

5. Anti-cholestatický. Poskytuje transkripční regulaci proteinů transportu kanabisu, zlepšuje transport vezikul, eliminuje porušování integrity tubulů, snižuje tak svědění kůže, zlepšuje biochemické parametry a histologický obraz jater.

6. Snižování lipidů. Reguluje metabolismus cholesterolu snížením absorpce cholesterolu ve střevě, jakož i snížením jeho syntézy v játrech a vylučováním do žluči.

7. Antioxidant. Zabraňuje oxidačnímu poškození jaterních buněk a žlučových cest - blokuje uvolňování volných radikálů, inhibuje oxidaci lipidových peroxidů atd.

8. Antiproapptické. Potlačuje nadměrnou apoptózu jaterních buněk a žlučových cest a stimuluje apoptózu v sliznici tlustého střeva a zabraňuje rozvoji kolorektálního karcinomu.

9. Litolytika. Snižuje litogenitu žluči v důsledku tvorby tekutých krystalů s molekulami cholesterolu, zabraňuje tvorbě a podporuje rozpouštění cholesterolových kamenů.