Nemoci akumulace - Praktická hematologie dětství

Kapitola VI
CHOROBY AKUMULACE
Nemoci akumulace představují velkou skupinu dědičných patologií, založenou na defektech v enzymových systémech, které se účastní výměny lipidů, sacharidů a proteinů. Výběr takové skupiny onemocnění je podmíněn tím, že na současné úrovni existuje přesná patogenetická klasifikace. Porušení enzymových systémů vede k hromadění odpovídajících specifických metabolitů v makrofágových prvcích s následnou infiltrací orgánů a tkání těla. Pro akumulační onemocnění zahrnují typické klinické symptomy poškození centrálního nervového systému, svalového systému, poruch kostí, zvětšení jater a sleziny. Klinické symptomy jsou způsobeny převážnou akumulací patologického materiálu v určitém orgánu. Tradičně jsou některá onemocnění této skupiny (Gaucherova choroba, Niemann-Pickova choroba) označována jako hematologická patologie, neboť jsou doprovázeny změnami v krvi a kostní dřeni. Takoví pacienti jsou léčeni ve specializovaných hematologických nemocnicích, zároveň je Tay-Sachsova choroba ze stejné skupiny, ale s vedoucí lézí centrálního nervového systému, považována za práci psychoneurologů. V některých případech jsou hematologické změny vyjádřeny výskytem abnormálních buněk, jako je Alderova anomálie v mukopolysacharidóze.

Nejčastějším onemocněním akumulace v klinické praxi je Gaucherova choroba. Tato choroba byla poprvé popsána P.E. Gaucherem v roce 1882. Jedná se o enzymy metabolismu lipidů, sfingolipidózy, ve kterých se glukocerebrosid akumuluje. V roce 1965, R. O. Brady a spoluautoři zjistili, že hlavní porušení jsou v prvním stadiu využití glukocerebrosidu v důsledku nedostatku glukocerebrosidázy. Enzymová aktivita v chronické formě Gaucherovy choroby je snížena o 65% a v případě akutní léčby je ve srovnání se zdravými lidmi prakticky nepřítomná. Nejzávažnější změny jsou pozorovány ve slezině, kde je obsah glukocerebrosidu několikanásobně vyšší než normální koncentrace. Patologický substrát je uložen v lymfatických uzlinách, játrech, kostní dřeni, tubulárních kostech, tkáni nervového systému. Primární infiltrace glukocerebrosidovou slezinou je dána tím, že je nedílnou součástí stromatu erytrocytů, která je převážně zničena ve slezině. Patologickým substrátem onemocnění jsou Gaucherovy buňky - jedná se o velké buňky s vlastní morfologií. Jejich velikost se pohybuje v rozmezí od 20 do 40 mikrometrů, s vejcovitě zaoblenou konfigurací a excentricky umístěným malým jádrem. Kromě mononukleárních buněk existují také dva a trinukleární Gaucherovy buňky. Jádra mají hustou síťovou strukturu, zaoblenou, někdy poněkud vrásčitou. Nukleoly v jádru nejsou detekovány. Struktura cytoplazmy je charakteristická: při barvení podle Romanovského má cytoplazma vrstvenou buněčnou strukturu a zabírá velkou část buňky, skvrny v růžové barvě. Vrstevnatá struktura je způsobena přítomností kordů obklopujících celou cytoplazmu. V elektronovém mikroskopickém vyšetření jsou reprezentovány jako dvojité řetězce tvořené molekulami glukocerebrosidu. Mezi Gaucherovými buňkami lze nalézt také formy bez inkluzí, jejichž cytoplazma je namalována modravou barvou. To je způsobeno různými fázemi vývoje makrofágových prvků. Někdy jsou nalezeny buňky s pěnovou strukturou cytoplazmy, připomínající Niemann-Pickovy buňky, nicméně cytochemické reakce naznačují, že patří do Gaucherových buněk. Cytochemicky, výrazná reakce na kyselé fosfatáze, CHIC reakce, slabé zabarvení pro a-naftylacetát esterázu, je zjištěno, že jsou detekovány sudanofilní granule. N. S. Kislyak a R. V. Lenskaya (1978) poznamenávají, že reakce se sudanem III na neutrální tuky je indikativní. Gaucherovy buňky jsou zbarveny do žlutooranžové barvy, což je odlišuje od ostatních buněk, což dává světle žlutou barvu, t
Nejvýraznější histologické změny jsou stanoveny ve slezině. Slezina dosahuje obrovské velikosti. Na řezech má buničina „mramorový“ vzor - množství nažloutlých skvrn tvořených shlukem Gaucherových buněk. Podobné infiltráty se nacházejí v játrech, což významně roste a ztrácí svou lobulární strukturu. Fokální léze jsou pozorovány v kostní tkáni s rozvojem destrukce kostí, kombinované se sklerotickými změnami. Tento proces postihuje hlavně velké kosti - holeně, femur a humerus. Depozice patologického substrátu se vyskytuje v lymfatických uzlinách, což vede k jejich mírné hyperplazii. Také byly pozorovány usazeniny v kůži se zabarvením, zejména v místech vystavených světlu. Patologické změny se nacházejí v rohovce. V kostní dřeni, na rozdíl od sleziny, jsou Gaucherovy buňky rozptýleny mezi normální hemocyty, přičemž velké množství se vyskytuje dvakrát nebo třikrát. Specifická ložiska jsou také zaznamenána v plicích, alveolární makrofágy jsou infiltrovány intersticiální plicní tkání. V chronické formě Gaucherovy choroby je rozsah postižených orgánů obvykle omezen na hematopoetické, lymfatické a kostní systémy. V akutní formě dochází k významnému hromadění glukocerebrosidu v nervovém systému, jsou ovlivněny orgány zraku, zažívací trakt, nadledvinky a ledviny. V nervovém systému jsou kolem cév v neuronech velké shluky buněk. Degenerace neuronů thalamu, bazálních ganglií jádra trupu, míchy a mozečku se vyvíjí.
Gaucherova choroba je podobná rodině a bratři a sestry jsou často nemocní ve stejné rodině. Onemocnění se stejnou frekvencí se vyskytuje u mužů a žen. Je přenášen autosomálně recesivním typem, který není vázán na sex. U jedinců s heterozygotním nosičem patologického genu je aktivita glukocerebrosidu v leukocytech snížena. Předpokládá se, že náchylné a akutní formy Gaucherovy choroby jsou způsobeny dvěma různými alelickými recesivními autosomálními mutacemi genů. V literatuře jsou popsány případy onemocnění, kde hovoříme o dominantním typu dědičnosti s neúplným průnikem, který je zaznamenán v uzavřených etnických skupinách.
Závažnost klinických příznaků u Gaucherovy choroby je přímo závislá na stupni defektu enzymu. Čím více je aktivita enzymu snížena, onemocnění se objevuje v dřívějším věku a v závažnější formě. Existují tři formy Gaucherovy choroby: infantilní - vyskytuje se u kojenců, mladistvých - vyskytuje se u dětí mladšího a středního věku a tzv. Dospělých, vyskytuje se u starších dětí a dospělých. V závislosti na klinickém průběhu se rozlišují: 1) varianta akutního dětství, která se vyskytuje v dětských a časných juvenilních formách a je charakterizována rychle progresivním průběhem s výraznými neurologickými poruchami; 2) chronická - je pozorována u dospělých a v pozdních juvenilních formách. Onemocnění se vyznačuje dlouhým průběhem, jehož hlavním syndromem je splenomasgalie.
Akutní maligní průběh nastává, když se onemocnění vyskytuje v dětství. Děti se rodí navenek zdravě. Brzy se u dítěte objeví známky zpoždění psychomotorického vývoje. Je zde špatný přírůstek hmotnosti a růstu. Neexistuje žádná věkově odpovídající reakce na životní prostředí, děti jsou letargické, apatické. Postupně se vytváří hypotrofie. Akutní průběh je charakterizován generalizovanou lézí vnitřních orgánů, která určuje různé klinické symptomy. Břicho se rychle zvětšuje v důsledku hepatosplenomegálie. Charakteristické jsou různé neurotické poruchy - zpoždění psycho-neurologického vývoje, záchvaty tonicko-klonických křečí, opistotonus. Poruchy bulbarů jsou charakterizovány tichým výkřikem dítěte, poškozením okulomotorických nervů ve formě konvergentního strabismu, poruchami polykání. Svalová hypertenze se vyvíjí - ztuhlý krk, ohnuté, ne-rovnání končetin; spastická rigidita může dosáhnout úplné dekerebrace. Lymfatické uzliny jsou mírně zvětšené. Specifická léze plic vede k rozvoji respiračních poruch. Objevuje se kašel, cyanóza, dušnost, progreduje respirační selhání. Zvyšuje se anémie a trombocytopenie v krvi, vyvíjí se hemoragický syndrom. V kostní dřeni dochází k významné infiltraci Gaucherových buněk. Prognóza v dětství je nepříznivá. Porušení polykání vede k nemožnosti jíst, těžké dystrofii, snížené reaktivitě těla. Smrt nastává v důsledku přistoupení sekundárních komplikací - pneumonie, respiračních poruch, aspirace masových potravin. Smrt je pozorována v prvním roce života. Akutní průběh je také pozorován u juvenilní formy Gaucherovy choroby u dětí předškolního a základního školního věku. Proces je také charakterizován významnou generalizací, poškozením různých vnitřních orgánů, infiltrací kostní dřeně, ale postupuje méně rychle. Smrt nastává se symptomy dystrofie a těžkými neurologickými poruchami. Trvání nemoci nepřesáhne 2 roky od počátku prvních klinických příznaků. V krvi - těžká anémie a trombocytopenie. V krvi se nenacházejí žádné specifické Gaucherovy buňky, protože se z kostní dřeně nevylučují.
Klinická varianta Gaucherovy choroby, charakterizovaná chronickým průběhem, je benignější formou. Nemoc se může vyskytnout i v dětství a je asymptomatická po dlouhou dobu. První příznaky se objevují v dospívání nebo u dospělých. V souvislosti s dlouhým asymptomatickým počátečním obdobím je dokonce obtížné stanovit dobu nástupu onemocnění i podle historie. První příznaky jsou obvykle způsobeny lézí sleziny - v levé hypochondriu je mírná bolest, v této oblasti pocit plnosti. Pak dochází k mírnému nárůstu sleziny a jater. U dětí byla popsána varianta nástupu Gaucherovy choroby s lézí kosterního systému. Klinickému obrazu dominovala bolest v kostech dolních končetin, kulhání. V chronických stavech není nervový systém obvykle postižen a psycho-fyzický vývoj není zpožděn. V podstatě dochází k infiltraci orgánů případné hematopoézy (slezina, játra), kostní tkáně a kostní dřeně. Vedoucím klinickým příznakem je splenomegalie. Slezina může dosáhnout obrovské velikosti a být určen u vchodu do malé pánve. Je tlustý, hrbolatý a může být bolestivý kvůli přítomnosti perisplenitidy. Poněkud později, játra se podílejí na procesu, který může být také velký, palpace je hustá a bezbolestná. Žloutenka a ascites nejsou charakteristické pro Gaucherovu chorobu. Těžká hepatosplenomegálie vede k významnému zvýšení objemu břicha. Pacienti mají charakteristický vzhled - velké vyboulené břicho. Často se vyvíjejí kostní změny, obávají se bolesti v tubulárních kostech - femuru, humeru. Vzhledem k intenzivní bolesti je pohyblivost omezená. Možné jsou spontánní zlomeniny dlouhých tubulárních kostí, deformace kostry, tvorba hrbů, rozvoj osteomyelitidy. Rentgenový snímek zkoumá osteoporózu a kostní cysty, expanzi kanálu kostní dřeně a atrofii kortikální vrstvy tubulárních kostí. Charakteristické radiografické znaky jsou detekovány ve femorálních a tibiálních kostech. Kvůli hyperostóze na obou stranách diafýzy mají kosti kostní deformaci - „Erlenmeyerovu baňku“. Kosti lebky obvykle netrpí. U Gaucherovy choroby dochází ke změnám kůže ve formě náplastí žlutohnědé pigmentace, s převládající lokalizací na zádech, rukou, ale zpravidla se vyskytují v pozdním období. Podobné změny mohou být na sliznicích. Žluté skvrny se nacházejí na záhybech. Lymfadenopatie je poměrně vzácný příznak a je mírný. Obraz krve nemá žádné specifické znaky. Mírná anémie, leukopenie, trombocytopenie, vzrůstající v terminálním období. Na jedné straně je pancytopenie způsobena infiltrací kostní dřeně Gaucherovými buňkami, na druhé straně hypersplenismem. Hemorrhagický syndrom po dlouhou dobu je mírný ve formě subkutánního krvácení, později nasálního, gastrointestinálního krvácení. To je způsobeno jak progresí trombocytopenie, tak rozvojem portální hypertenze, doprovázené křečovými žilami zažívacího traktu. V leukogramu je možná mírná neutropenie s lymfocytózou a monocytózou. Gaucherovy buňky v periferní krvi nebyly nalezeny. Nacházejí se ve studii myelogramu.
Celkový stav pacientů může zůstat uspokojivý. Zaznamená se celková slabost, únava, nízká horečka. Po dlouhou dobu zůstává schopnost pracovat. V chronické formě je nemoc rozdělena na mnoho let. Je třeba poznamenat, že onemocnění má dlouhodobější průběh než starší známky se objevily ve vyšším věku. Mnoho dětí žije do dospělosti. I přes relativně benigní průběh je prognóza nadále špatná. U pacientů se vyvíjí kachexie, existují závažné sekundární infekce, krvácení v životně důležitých orgánech, což nakonec vede k fatálnímu výsledku.
Hlavním kritériem pro diagnostiku onemocnění je detekce Gaucherových buněk v myelogramu a bodnutí sleziny. V dětství je diagnóza obtížná, protože hlavní symptom - splenomegalie, anémie, trombocytopenie, leukopenie - je také pozorován u jiných onemocnění. V tomto ohledu slouží splenomegálie neznámého původu jako indikace pro diagnostickou punkci sleziny. V současné době se rozšířila možnost diagnostiky Gaucherovy choroby. Biochemické studie umožňují stanovit nízkou aktivitu enzymu glukocerebrosidázy v leukocytech periferní krve, kultuře kožních fibroblastů, tkáňových homogenátech. Diagnóza je možná v prenatálním období. Diagnostickým znakem je chemické stanovení zvýšeného glukocerebrosidu v bioptickém materiálu a močovém sedimentu. Charakterizovaný zvýšenou aktivitou kyselé fosfatázy. V krevním testu jsou hladiny lipidů v séru v normálních mezích. Mírné zvýšení glukocerebrosidové frakce fosfolipidů. Hladiny cholesterolu v plazmě jsou normální. Celkové proteinové a proteinové frakce také nemají žádné zvláštní abnormality. Z hlediska diferenciální diagnózy je nutné vyloučit Niemann-Pickovu chorobu a další nemoci akumulace, hemolytických procesů.
Léčba symptomatické Gaucherovy choroby - boj proti sekundární infekci, transfuzi krevních složek. Při chronickém průběhu je splenektomie paliativním měřítkem, významně snižuje cytopenii a hemoragický syndrom. V poslední době byly vyhlídky na léčbu spojeny s substituční terapií - zavedením chybějícího enzymu, purifikovaných enzymových přípravků.

Onemocnění akumulace lipidů u dětí

Onemocnění akumulace lipidů (lipidóza, v úzkém smyslu sfingolipidózy) je chápána jako heterogenní skupina onemocnění charakterizovaných zhoršeným metabolismem zástupců různých tříd lipidů. Mnohé z nich jsou vrozenými lysozomálními chorobami, u kterých existuje defekt určitého lysozomálního enzymu, který se podílí na katabolismu sfingolipidů. Rozštěpení sfingolipidů, které jsou normální částí mozku, stejně jako další orgány a extracelulární tekutiny, je v určitém stadiu přerušeno, což vede k jejich akumulaci a je klinicky charakterizováno progresivními motorickými a duševními poruchami, poškozením parenchymálních orgánů, kůže, sítnice.

Onemocnění akumulace lipidů jsou geneticky stanovena. Obecně existuje autosomálně recesivní způsob dědičnosti s výjimkou Fabryho choroby, která je dědičná ve spojení s chromozomem X. Nemoci se vyskytují hlavně v kojeneckém věku, ale existují juvenilní a chronické formy kurzu. Výsledek je většinou smrtelný, protože Pokusy nahradit enzym zapouzdřený v liposomech nedávají povzbudivé výsledky.

Zdá se, že patogeneze duševních poruch u poruch skladování lysozomů je založena na dvou běžných důsledcích nedostatečné degradace buněčných složek. Akumulace přesahující kritický práh vede k narušení buněčných funkcí a umírají. Navíc jejich smrt může být spojena s toxickým účinkem některých akumulačních látek podobných detergentům. Dalším faktorem duševních poruch je zkreslení komplexně uspořádané neuronové geometrie. V reakci na hromadění nestrávených buněčných složek v neuronech vznikají neobvyklé, velmi velké procesy, nazývané mega-eurity. Jsou větší než tělo rodičovské buňky a ve svých mnohonásobných styloidních větvích náhodně kontaktují jiné neurony a dendrity, což významně naruší normální „zapojení“ mozku.

Mezi nejznámější a nejběžnější onemocnění této skupiny patří Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick a další.

Tay-Sachsova choroba - zděděná recesivním typem gangliosidózy, která je zvláště běžná u Židů. Tato patologie je charakterizována nedostatkem enzymu hexosaminidázy A (který se podílí na katabolismu mozkových gangliosidů), což vede k tomu, že se tyto lipidy akumulují v neuronech; současně jsou narušeny mozkové funkce, vyvíjí se slepota a dítě umírá,

U Niemann-Pickovy choroby u dospělých se sfingomyelin hromadí hlavně ve slezině a játrech; děti mají mentální retardaci a časnou smrt. Onemocnění je způsobeno nedostatkem jednoho z izoenzymů sfingomyelinázy.

Gaucherova choroba je charakterizována nadměrnou depozicí cerebrosidů v makrofágech sleziny, jater, lymfatických uzlin a kostní dřeně v důsledku geneticky předem určeného defektu enzymu glykocerebrosidázy.

Předtím, než přistoupíme k úvahám o soukromých otázkách poruch metabolismu lipoproteinů a aterosklerózy, je nutné se zabývat některými obecnými ustanoveními metabolismu cholesterolu v těle, charakteristikami složení a tvorbou transportních forem krevních lipidů.

194.48.155.245 © studopedia.ru není autorem publikovaných materiálů. Ale poskytuje možnost bezplatného použití. Existuje porušení autorských práv? Napište nám Zpětná vazba.

Zakázat adBlock!
a obnovte stránku (F5)
velmi potřebné

Lysozomální onemocnění u dětí

Mnoho z více než 40 popsaných dědičných onemocnění s defekty lysozomálních enzymů se vyznačuje poškozením jater.

To platí především pro Gaucherovu chorobu, Niemann-Pick, Wolman, řadu mukopolysacharidóz, oligosacharidóz, metachromatické leukodystrofie, onemocnění Farbera, Fabryho, gangliosidózy typu I.

Gaucherova choroba. Hepatomegalie nastane. Histologicky určené Gaucherovy buňky, které jsou zvětšeny Kupfferovými buňkami s excentricky umístěným jádrem a charakteristickou cytoplazmou, které mají vzhled "zmačkaného hedvábného papíru". V oblasti Gaucherových buněčných skupin v jaterním laloku a v portálních traktech lze pozorovat fibrózu. Může vyvinout cirhózu jater.

Niemannova nemoc - Pick. Se zapojením do patologického procesu jater se zvětšuje, bledá. Mikroskopicky: struktura laloků není zlomená, fibróza není charakteristická. Kupfferovy buňky jsou zvětšeny, mají pěnovou vakuovou cytoplazmu. Podobné změny jsou pozorovány u hepatocytů. Buňky akumulují ceroid, cholesterol a fosfolipidy. Elektronová mikroskopie odhaluje charakteristické myelinové postavy, které se skládají z koncentrických nebo paralelních osmiofilních destiček. V klinické variantě onemocnění s normální aktivitou sfingomyelinázy v játrech a leukocytech lze pozorovat morfologický obraz podobný neonatální hepatitidě.

Wolmanova nemoc. Játra jsou zvětšená, malovaná žlutě. Histologicky dochází ke steatóze s velkým počtem pěnových buněk, kterými jsou hepatocyty, Kupfferovy buňky obsahující velká množství cholesterolu a lipidů. Cholesterol je nejlépe detekován při zkoumání řezů zmrazené tkáně jater v polarizovaném světle.

Mukopolysacharidóza. Poškození jater je způsobeno hromaděním kyselých glykosaminoglykanů a gangliosidů v buňkách a mezibuněčné látce. Hepatomegalie nastane. Histologicky se projevuje vakuolizací hepatocytů a Kupfferových buněk a v menší míře epitelem žlučových cest. V průběhu času se může rozvinout jaterní fibróza.

Mukolipidóza. Játra jsou zvětšená, malovaná žlutě. Histologicky dochází ke steatóze s velkým počtem pěnových buněk, kterými jsou hepatocyty, Kupfferovy buňky obsahující velká množství cholesterolu a lipidů. Cholesterol je nejlépe detekován při zkoumání řezů zmrazené tkáně jater v polarizovaném světle.

Oligosacharidózy. Játra jsou zapojena do procesu ve všech formách nemoci. Existuje hepatomegalie s vakuolizací cytoplazmy Kupfferových buněk a hepatocytů. Vakuoly mají různé velikosti, mohou se sloučit do poměrně velkých. Vacuolizace může být také pozorována v endotelových buňkách a epitelu žlučových cest.

Metachromatická leukodystrofie. V játrech, v makrofágech portálních traktů jsou stanoveny metachromatické granule a mohou být také nalezeny v Kupfferových fibroblastech a buňkách. V žlučníku mohou být papilární výrůstky sliznice stanoveny za přítomnosti pěnových buněk v subepiteliální zóně.

Farberova nemoc. Hepatomegalie nastane. Akumulace ceramidu a gangliosidů se vyskytuje v hepatocytech s vakuolizací cytoplazmy, což vede k tomu, že se stanou zpěněnými. Kromě toho se vyvíjí reaktivní granulomatózní proces s výsledkem fibrózy. Lipogranulomy se šíří jaterní tkání, skládají se z lymfocytů, makrofágů, vícejaderných obřích buněk.

Fabryho nemoc. Podobně jako v jiných orgánech dochází v játrech k hromadění globotriaosilceramidu převážně ve vaskulárních endotelových buňkách.

Gangliosidózy. U forem onemocnění s postižením jater dochází k hepatomegalii. Při pozorování světelného mikroskopu je pozorována vakuolizace cytoplazmy hepatocytů a Kupfferových buněk, což jim dává pěnivý vzhled. Elektronová mikroskopie identifikuje zvětšené transparentní lysosomy, které obsahují síťovaný granulovaný materiál.

Lysozomální skladovací onemocnění

Lysozomální enzymy ničí makromolekuly nebo samotnou buňku (například když jsou strukturní složky buňky zpracovány) nebo zachyceny zvenčí. Vrozené defekty nebo nedostatky lysozomálních enzymů (nebo jiných lysozomálních složek) mohou vést k hromadění nedegradovaných metabolitů. Podle přítomnosti četných specifických nedostatků onemocnění se akumulace obvykle biochemicky seskupuje v závislosti na akumulovaném metabolitu.

• mukopolysacharidóza,
• sfingolipidóza (lipidóza),
• mukolipidóza.

Nejdůležitější jsou mukopolysacharidóza a sfingolipidóza. Glykogenóza typu 2 je poruchou akumulace lysozomů, ale většina glykogenóz není.

Vzhledem k tomu, že retikuloendoteliální buňky (například ve slezině) jsou bohaté na lysozomy, retikuloendoteliální tkáň je poškozena v řadě onemocnění lysozomálních akumulačních onemocnění, ale většinou jsou tkáně, které jsou v substrátu nejbohatší, nejvíce postiženy. zatímco mukopolysacharidóza postihuje mnoho tkání, protože mukopolysacharidy jsou přítomny v celém těle.

Mukopolysacharidóza (MPS). Mukopolysacharidóza je dědičný nedostatek enzymů zapojených do destrukce glykosaminoglykanů. Glykosaminoglykany (dříve nazývané mukopolysacharidy) jsou běžné polysacharidy buněčného povrchu a extracelulární matrix a struktur. Nedostatky enzymů, které zabraňují destrukci glykosaminoglykanů, způsobují hromadění glykosaminoglykanových fragmentů v lysozomech a způsobují rozsáhlé změny v kostech, měkkých tkáních a centrálním nervovém systému. Dědičnost je obvykle autosomálně recesivní (s výjimkou mukopolysacharidózy typu II).

Věk výskytu, klinické projevy a závažnost se liší podle typu.
Mezi běžné projevy patří hrubé rysy obličeje, opožděný nervový vývoj a regrese, kontraktury kloubů, organomegálie, ztuhlé vlasy, progresivní respirační selhání, srdeční vady, změny kostry a subluxace krčních obratlů.

Diagnóza je navržena na základě anamnézy, kontrolních údajů, abnormalit kostí (například mnohočetné dysostózy), zjištěných ve studii kostry a zvýšených celkových a frakcionovaných glykosaminoglykanů. Diagnóza je potvrzena analýzou enzymů v kultuře fibroblastů (prenatálně) nebo periferních leukocytů (po narození). Další monitorování se provádí za účelem sledování změn specifických pro orgán (např. Echokardiografie defektů ventilů, audiometrie pro detekci změn sluchu).

Léčba mukopolysacharidózy typu I (Hurlerova choroba) spočívá v doplňování enzymu a-L-iduronidázy, který účinně zastavuje progresi a obnovuje všechny komplikace nemoci jiné než CNS. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSC) se také ukázala jako účinná na začátku výzkumu, ale není účinná při léčbě onemocnění CNS.

Sfingolipidóza. Sfingolipidy jsou normální lipidové složky buněčných membrán, akumulují se v lysozomech a způsobují rozsáhlé změny v neuronech, kostech a dalších změnách, když porucha enzymu brání jejich destrukci. Ačkoliv je incidence nízká, četnost nosných forem některých forem je vysoká. Gaucherova choroba je nejčastější fingolipidóza.

Gaucherova choroba

Gaucherovou chorobou je sfingolipidóza vyplývající z nedostatku glukocerebrosidázy, která vede k hromadění glukocerebrosidu a příbuzných sloučenin. Symptomy a znaky se liší podle typu.

Nejběžnější je typ I (neuropatický) (90% všech pacientů). Zbytková aktivita enzymu je maximální. Ashkenazi Židé jsou nejvíce ohroženi; 1/12 jsou nosiče. Věk výskytu onemocnění se pohybuje od 2 let do konce dospělosti. Symptomy a příznaky zahrnují splenohepatomegalii, onemocnění kostí, retardaci růstu, opožděnou pubertu, modřiny a pingueculu. Běžnými projevy jsou prostaty a modřiny z trombocytopenie. Rentgenové snímky ukazují nápadné konce dlouhých kostí (Erlenmeyerova trubkovitá deformace) a kortikální ředění.

Typ II (akutní neuropatická). Nástup onemocnění spadá do období dětství.

Typ III (subakutní neuropatická) z hlediska morbidity, aktivity enzymů a klinické závažnosti se nachází mezi typy I a II. K onemocnění dochází kdykoliv během dětství. Klinické projevy jsou závislé na subtypu a zahrnují progresivní demenci a ataxii (Ilia).

Diagnostika

• Stanovení aktivity enzymů.

Diagnóza je prováděna na základě analýzy enzymů leukocytů. Nosiče jsou identifikovány a typy se rozlišují analýzou mutací. Ačkoli biopsie není nutná, Gaucherovy buňky - makrofágy naplněné lipidy v játrech, slezině nebo kostní dřeni, které vypadají jako zmačkaná tkáň - jsou diagnostické.

Léčba

• V typech I a III: doplnění enzymu placentární nebo rekombinantní glukocerebrosidasou.
• Někdy miglaustat, splenektomie nebo transplantace kmenových buněk.

Pacienti, kteří dostávají náhradu enzymu, vyžadují pravidelné monitorování hladin hemoglobinu a krevních destiček, pravidelné hodnocení stavu sleziny a objemu jater, CT nebo MRI, stejně jako pravidelné hodnocení stavu onemocnění kostí ve studii kostry, absorpci rentgenového záření s dvojitou energií nebo MRI.

Splenektomie může být užitečná u pacientů s anémií, leukopenií, trombocytopenií nebo když velikost sleziny způsobuje nepohodlí.

Niemann-pick nemoc

Niemannova choroba - Pick - sfingolipidóza způsobená nedostatečnou sfingomyelinázovou aktivitou, která vede k hromadění retikuloendoteliálních buněk sfingomyelinu (ceramid fosforylcholin).

Akumulační nemoci

Mukopolysacharidóza je dědičné onemocnění pojivové tkáně, ve které dochází k kombinovanému poškození pohybového aparátu, vnitřních orgánů, očí a nervového systému.

Frekvence 1: 400 000

Synonyma - mnohočetná dysostóza, mukochondodystrofie, gargoylismus

Porucha syntézy a degradace glykosaminoglykanů (GAG), které se hromadí v buňkách (vedoucích k smrti) různých orgánů a jsou vylučovány ve značném množství močí (chondroethylsulfát a heparanmonosulfát)

Nedostatek lysozomálních enzymů zapojených do rozpadu glykosaminoglykanů (GAG)

Typický obecný pohled- krátká postava, velká hlava se znetvořenými rysy obličeje, velké břicho, napůl ohnuté v lokti, kyčelní a kolenní klouby Amimichnoe tvář s nízkým nosem,

exophthalmos, tlusté tmavé obočí, napůl otevřená ústa a ztuhlé vystupující vlasy

Kostní změny: dolichocefalická nebo oxycefalická, prodloužení a expanze hypofýzy

Změny ve dvanáctém hrudním a 1 a 2 bederním obratle podle „rybího háčku“ nebo jazyka, změny v pánevních kostech, ztluštění metafýzy dlouhých kostí končetin a kostí zápěstí, snížená inteligence, změny v očích a ztráta sluchu s věkem a zvýšení jaterní a slezinové myokardiální dystrofie chronický bronchopulmonální proces

Hurlerův syndrom- autosomálně recesivně dědičný typ

Hunterův syndrom- X-vázaná recesivní

Syndrom Sanfillipo, rozlišují typ A, B, C, D (liší se pouze v biochemických vadách), klinika je stejná

Morkio syndrom(Typ 4 MPS), typ dědičnosti –A- vybrání. Charakterizované hyper klouby

Scheyův syndrom(Typ 5 MPS). Typ dědičnosti - A-Rec. Alelická forma Hurlerova syndromu

Syndrom Maroto-Lamy,(Typ 6 MPS) typ dědičnosti A-rec

Slyho syndrom(Typ 7 MPS), typ dědičnosti - A-rec

Glykogenóza

- skupina dědičných enzymopatií charakterizovaných nadměrnou depozicí glykogenu v orgánech a tkáních, kde je normálně uložena: játra, ledviny, svaly, srdce

Existuje 10 známých typů glykogenních onemocnění způsobených defektem stejného enzymu, nejvíce studovaného 6

Typ1 - Girkeho choroba, typ dědičnosti –A-recz

Typ 2 - Pompeho choroba, typ dědičnosti –A-recz

Typ 3 - Phobos nemoc, onemocnění spalniček, limitdecrinosis

Glykogenóza typu 4 (amylopektinóza)

Glykogenóza typu 5 - nedostatečnost myofosforylázy

Glykogenóza typu 6 - Gersova choroba (nedostatečnost hepatofosforylázy

Von Gierkeova choroba

To se projevuje v dětské hepatitidě a nefromegalii, hypoglykémii a acidóze. Terapie je zaměřena na prevenci hypoglykémie prostřednictvím prodlouženého, ​​trvalého nazogastrického onemocnění

krmení nebo předepisování stravy bohaté na sacharidy.

V dětském věku, hepatomegalie, kardiomegálie a svalové hypotenze. Jsou postiženy všechny orgány a tkáně. Neexistuje účinná léčba. Většina dětí zemře před 1 rokem selhání srdce a plic.

Lipidóza

Intracelulární lipidóza je způsobena defekty v lysozomálních enzymech podílejících se na rozpadu buněčných sloučenin s vysokou molekulovou hmotností, v důsledku čehož se určité látky akumulují uvnitř lysozomů, což nakonec vede k buněčné smrti. Nimmanova nemoc - Pick

Niemannova choroba - Pica sjednocuje skupinu sfingomyelolipidózy, charakterizovanou akumulací sfingomyelinu v důsledku snížení aktivity sfingomyelinázového enzymu katalyzujícího hydrolýzu sfingomyelinu s tvorbou fosforylcholinových a ceramidových zbytků.

Sfingomyelin je normálně integrálním prvkem membrán subcelulárních organel, endoplazmatického retikula, mitochondrií, jakož i hlavního lipidu myelinového pochvy a erythrocytového stromatu. U Niemann-Pickovy choroby se sfingomyelin v těchto buňkách nebo jejich složkách hromadí v přebytku. Sfingomyelin se nachází v játrech, slezině, lymfatických uzlinách, alveolech a myokardu. Klinicky se Niemann-Pickova choroba projevuje hepatosplenomegálií od narození, progresivním poškozením nervového systému a sníženou inteligencí.

Nejčastěji je pozorován typ A (klasická infantilní forma, akutní neuropatická forma). Onemocnění se projevuje po porodu a je charakterizováno lézemi vnitřních orgánů a centrálního nervového systému.

Již ve třech měsících se vyskytly obtíže s krmením, zaznamenává se hypotrofie a v 6 měsících je detekována hepatosplenomegalie. Zpravidla se játra zvětšují dříve než slezina. Děti jsou vyčerpané, charakterizované velkým vystupujícím břichem a tenkými končetinami. Z neurologických poruch je patrná hypotonie, útlak šlachových reflexů, nedostatek reakce na okolní prostředí, zastavení motorického vývoje, pak ztráta již získaných dovedností. Včasné slyšení je sníženo. V důsledku sfingomyelinu se kůže stává nahnědlou žlutou. V asi 50% případů se v makule sítnice nachází třešňově červená skvrna. Dále je popsáno zakalení rohovky, hnědé zabarvení přední čočkové kapsle. Nemocné děti obvykle zemřou ve třetím roce života.

U typu B (viscerální forma, chronická forma bez postižení nervového systému) se hlavní klinické projevy vyvíjejí později než u typu A.

Splenomegálie se objevuje ve věku 2-6 let, později jsou postiženy játra a plíce (pacienti jsou náchylní k častým infekcím dýchacích cest). Příznaky lézí chybí, naopak, v některých případech jsou zaznamenány vysoké intelektuální schopnosti. Průměrná délka života se nesnižuje.

Typ C (subakutní, juvenilní forma, chronická neuropatická forma) se projevuje 1-2 roky a

charakterizované neuroviscerálními poruchami. Nejprve se objeví Hepatosplenomegaly (méně než

ve srovnání s typy A a B), může být pozorována cholestáza. Neurologické symptomy

vyvíjet na pozadí poškození vnitřních orgánů, zvýšená hypotonie

hluboké šlachové reflexy, které jsou nahrazeny spastickou paralýzou, stejně jako záměrnou

třes, mírná ataxie, křeče. Většina pacientů umírá ve věku 5-15 let.

Diagnóza je založena na klinickém obrazu, detekci pěnových buněk v tkáňových biopsiích,

stanovení aktivity sfingomyelinázy ve tkáňových extraktech (radioaktivní

sfingomyelin). Diagnóza je potvrzena stanovením obsahu lipidů v lymfatice

cév, sfingomyelin za použití kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením, měření aktivity sfingomyelinu v kořenech vlasů.

Specifická léčba Niemannovy choroby - Peak není vyvinuta.

Jedním z nejčastějších je Gaucherova choroba (glukocerebrosidová lipidóza, glukocerebrosidóza)

dědičné poruchy metabolismu glykolipidů.

Předpokládá se, že základem Gaucherovy choroby jsou alelické mutace kódujících genů

glukocerebrosidáza je enzym, který katalyzuje hydrolytické štěpení glukózy z

glukocerebrosid, který se hromadí v různých orgánech a tkáních. Poprvé s tímto pacientem

popsal patologii francouzského dermatologa Gauchera (Ph. Ch. E. Gauchera) v roce 1882

Typ I (chronický nebo dospělý, neuropatický)charakterizované vývojem splenomegálie krátce po narození.

Poruchy kostí zahrnují záchvaty bolesti kostí, které trvají dny a týdny, zlomeniny, expanzi části femuru a aseptickou nekrózu hlavy.

Infiltrace makrofágů plic a srdce je možná, což vede k plicní hypertenzi a náchylnosti k rozvoji pneumonie.

U některých pacientů v pozdějším věku je zaznamenána žlutohnědá pigmentace obličeje a dolních končetin.

Neurologické symptomy chybí. Pacienti žijí ve středním věku, přestože délka života se velmi liší. Onemocnění postupuje pomalu.

Typ II (akutní infantilní, akutní neuropatická)mohou vzniknout bezprostředně po narození a do 18 měsíců (většinou za 3 měsíce).

Počáteční projevy - slabý výkřik, pomalé sání, nedostatek Moro reflexu, hepatosplenomegalie. U dětí je detekován strabismus, polykání je obtížné, hlava je v retroforní pozici. Do 9 měsíců se vyvíjí spastická paralýza se zvýšenými reflexy šlach, klonem a ztuhlostí svalů. Ve vzácných případech jsou křeče. Stále více progresivních bulbarových poruch vede k úmrtí dítěte v důsledku opakované pneumonie ve věku od 1 měsíce do 2 let (průměrný věk je 9 měsíců).

Typ III (juvenilní nebo subakutní, neuropatický)projevuje se ve druhém roce života splenomegalie. Hepatomegalie je mírně vyjádřena. Poté následuje „období ticha“ trvající 3 až 7 let, po němž následují zřejmé neurologické poruchy. Neurologické symptomy (strabismus, spastická paralýza, ataxie, křeče) nejsou výrazné. Smrt obvykle nastává 2 roky po výskytu neurologických poruch.

Diagnóza je prováděna na základě klinického obrazu, detekce Gaucherových buněk v kostní dřeni, jaterních a lymfatických uzlinách, kvantitativním stanovením glukocerebrosidu v tkáňových biopsiích a přímé analýze aktivity glukocerebrosidázy v leukocytech, jaterních buňkách a slezině. Diagnóza je potvrzena rentgenovým vyšetřením kostí, které umožňuje identifikovat expanzi kortikální vrstvy distálního femuru (Erlenmeyerovy kužely).

Tay-Sachsova choroba je dědičné onemocnění, které postihuje centrální nervový systém (mozek a mícha, stejně jako ochranné meningální membrány). Během prvních 6 měsíců života se děti s Tay-Sachsovou chorobou vyvíjejí normálně, ale pak začínají trpět mozkové funkce a děti obvykle umírají ve věku 3-4 let. Tay-Sachsova choroba je způsobena genetickou vadou, která nevede k syntéze hexosaminidázy A, enzymu (chemického činidla) nezbytného pro metabolismus určitých látek v centrálním nervovém systému.

(Metabolismus je přeměna, skladování, použití látek v těle, stejně jako likvidace jejich metabolických produktů.) V nepřítomnosti hexosaminidázy A se tyto látky hromadí v nervových buňkách mozku, narušují jejich práci a nakonec je ničí.

Hypersenzitivita a neobvyklá reakce mohou být časným příznakem Tay-Sachsovy choroby.

dítě na hlasité zvuky. Prvním příznakem onemocnění je zpomalení růstu a vývoj.

Dítě postupně ztrácí zájem o okolí a členy rodiny, získané dovednosti mizí, například dítě přestane sedět. Po chvíli dítě s Tay-Sachsovou chorobou ztrácí schopnost reagovat na podráždění, stává se slepým a významně zpomaluje duševní vývoj; svalové funkce, včetně schopnosti pohybovat se, vydávat zvuky, jíst a pít, zmizí. V pozdějších stadiích onemocnění se mohou objevit záchvaty.

Situace s Tay-Sachsovou chorobou nastane, když spolu s lékařským vyšetřením najde optometrist (lékař specializující se na nemoci zrakových orgánů) třešňově červenou skvrnu v fundu. Stanovení množství enzymu v tekutinách a tkáních pacienta je nezbytné k potvrzení diagnózy nebo k identifikaci nosiče. Vyžaduje se krevní test a biopsie kůže (analýza drobných částí kůže). Prenatální diagnostika je možná s amniocentézou (aspirace a analýza plodové tekutiny získané punkcí fetálního močového měchýře).

ČÁST XIII. HEREDITÁRNÍ AKUMULACE

Dědičná akumulační onemocnění (lysozomální skladovací nemoci) je skupina nemocí, která se vyvíjí, když je narušen rozklad sloučenin obsahujících sacharidy a makromolekuly se hromadí v různých orgánech a tkáních těla v důsledku geneticky určeného deficitu enzymu.

Mezi nejvýznamnější patří následující skupiny nemocí:

• řada dalších poruch lysozomálního skladování (Pompeho choroba).

Dosud bylo identifikováno asi 100 různých nosologických forem akumulačních chorob.

Až donedávna neměla medicína účinné prostředky k léčbě pacientů s dědičnými akumulačními chorobami. Terapie byla paliativní. Od 90. let. Dvacáté století začalo s klinickou korekcí lysozomálních skladovacích onemocnění za použití prakticky bezpečné a účinné substituční terapie enzymem (substituční terapie enzymem). Podstatou této terapie je zavedení enzymu s normální aktivitou do těla pacienta. Modifikovaná forma enzymu pomáhá proniknout do buněk cílových buněk a katalyzuje hydrolýzu akumulačních substrátů. Vzhledem k tomu, že poločas enzymu v buňce je několik desítek hodin, je nutné provádět enzymatickou substituční terapii po celý život.

Tato sekce odráží pouze ty formy patologie, které jsou pozorovány hlavně u chlapců a dospělých.

Kapitola 86. MUKOPOLYSAHARIDOSES

Mezi všemi poruchami lysozomálního skladování jsou nejčastěji mukopolysacharidózy. V této patologii se v důsledku deficitu lysozomálních enzymů mění katabolismus hlavní látky pojivové tkáně, glykosaminoglykanů. Jejich hromadění v lysozomech buněk vede k hrubým buněčným změnám a vzniku charakteristického klinického obrazu.

První informace o mukopolysacharidóze se objevily v roce 1917, kdy C. Hunter popsal dva bratry ve věku 8 a 9 let, změny svalové a kosterní soustavy, hepatospleniku a kardiomegalii, jakož i mírný pokles inteligence. Po 2 letech pozoroval G. Gurler identický, ale závažnější klinický obraz onemocnění u 2 chlapců, kteří nebyli příbuzní krví.

Podle moderní klasifikace je v současné době 14 typů mukopolysacharidóz.

Údaje o typu dědičnosti, četnosti výskytu onemocnění, lokalizaci genů a lysozomálních enzymech, jejichž pokles aktivity tvoří odpovídající nozologickou formu patologie, jakož i frakce glykosaminoglykanů vylučovaných močí během různých typů mukopolysacharidózy, jsou shrnuty v tabulce. 86-1.

Pomocí DNA diagnostiky bylo zjištěno, že mutace Q70X je nejčastější v ruské populaci pacientů s deficitem enzymu a-L-iduronidázy a je 52,6%, což je srovnatelné s četností této mutace ve skandinávských zemích - 62%. Mutace W402X se nachází v Rusku pouze u 6,1% probandů. Srovnávací analýza ukazuje, že genotypy Q70X / Q70X, Q70X / W402X, stejně jako kombinace mutací Q70X a W402X s malými delecemi znamenají vznik závažných klinických projevů Gurlerova syndromu.

Literatura popisuje nejčastější mutace genu iduronát sulfatázy (Hunterův syndrom). Mezi těmito mutacemi v ruské populaci jsou zaznamenány následující: G374G (exon 8) u 7,9% pacientů, mutace v kodonu 88 u 7,9% probandů a mutace v kodonu 467 u 9,5% pacientů.

Tabulka 86-1. Druhy dědičnosti, četnost výskytu, lokalizace genů, snížená aktivita odpovídajících lysozomálních enzymů a glykosaminoglykanů vylučovaných močí (GAG) v různých typech mukopolysacharidóz

Typ dědictví a četnost výskytu

Nedostatek frakce lysozomálního enzymu GAG

Autosomálně recesivní (A / R); 1:40 000

a-L-iduronidázu; HS, DS

a-L-iduronidázu; HS, DS

a-L-iduronidázu; HS, DS

II (lehké a těžké formy)

Recesivní, spojené s chromozomem X 1:70 000

Iduronát sulfatázu; HS, DS

N-acetyl-N, a-D-glukosaminidáza; HS

VI (lehké a těžké formy)

Arylsulfatáza B; DS

Poznámky: GS - heparansulfát; DS - dermatan sulfát; KS - keratan sulfát; Cholesterol - chondroitin sulfáty.

Z praktického hlediska je vhodné rozdělit všechny typy mukopolysacharidózy do dvou skupin:

Ten zahrnuje syndromy Morkio A a B a zbývajících 12 je charakterizováno fenotypem podobným Hurlerově.

Pacienti s fenotypem typu Hurler vykazují typické společné vnější znaky. Zpravidla zahrnují:

• nízký růst s nepoměrnou strukturou kostry (s relativně dlouhými končetinami, krátkým trupem a krkem);

• hrubé rysy (potopený nos, často exophthalmos, tlusté obočí, plné rty, velké, často neusazené v jazyku ústní dutiny);

• deformity kostí (kyfoskolióza, nálevkovitá hrudník);

• kontraktury velkých a malých kloubů;

• pupeční a inguinální-klusná kýla;

• hypertrofie lymfatického hltanového prstence;

• hepatosplenomegálie. Typická patologie:

• centrální nervový systém (snížená inteligence, obvykle poměrně hrubá);

• orgány zraku (zákal rohovky, glaukom);

• sluch (ztráta sluchu různé závažnosti);

• kardiovaskulární systém (chlopenní insuficience, hypertrofie myokardu, srdeční arytmie);

• bronchopulmonální systém (sinusobronchopathy s tvorbou hojného množství mukopurulentního výboje, redukce respiračních funkcí, apnoe).

Pacienti s fenotypem podobným Morkiomu se odlišují: t

• hrubé rysy;

• hrudník kýlu;

• Hypermobilita mezifalangeálního a ztuhnutí velkých kloubů;

• „náramky“, „růžence“, zvýšení objemu kolenních kloubů a jejich instalace valgus;

Patologie jiných orgánů a systémů je identická se změnami u pacientů s fenotypem typu Hurler.

Diferenciální diagnóza by měla být provedena primárně mezi typy mukopolysacharidózy s fenotypem podobným Hurlerově chorobě. Hurlerův syndrom je charakterizován časným projevem nemoci (první měsíce života), rychlou progresí onemocnění, závažným zpožděním v psychoverbálním a motorickém vývoji a malým (obvykle 45-50 let), který poskytuje možnost léčby těchto pacientů terapeutům.

Závažná forma Hunterova syndromu (mukopolysacharidóza typu II) v klinických příznacích a dlouhověkosti se liší od Gurlerova syndromu a obvykle se v praxi terapeuta nenachází. U těchto specialistů však mohou být pozorováni pacienti s mírnou formou onemocnění. Hunterův syndrom se zpravidla vyskytuje pouze u chlapců. To je způsobeno recesivním typem dědičnosti vázaného na X.

Syndrom Maroto-Lami se vyznačuje růstem trpaslíka a normální inteligencí. Průměrná délka života pacientů může dosáhnout 3035 let, takže se mohou dobře nacházet v terénu terapeutů, kardiologů a dalších „dospělých“ specialistů.

Pacienti s fenotypem typu Hurler jsou často označováni jako endokrinologové diagnostikovaní s hypotyreózou. Nicméně, normální hladiny TSH, hormony štítné žlázy (T₃ a t₄) a cholesterol v krevním séru pacientů může tuto diagnózu odstranit.

Pacienti s Morkio syndromem (mukopolysacharidóza typu IV) jsou charakterizováni růstem trpaslíků, vysokou inteligencí a dlouhou životností (> 70 let). Takoví pacienti se mohou dobře setkat v praxi terapeuta.

Při léčbě pacientů s mukopolysacharidy se používá symptomatická, náhradní a nápravná léčba. Použít:

• léky, které zlepšují antioxidační ochranu.

Léčba také zahrnuje použití léků zaměřených na boj proti osteoporóze, často pozorované u mukopolysacharidózy:

V současné době je stále důležitější nová technologie léčby mukopolysacharidů - substituční terapie enzymem. Tato léčebná metoda byla úspěšně vyvinuta a vylepšena americkými společnostmi GENZYME, BioMarin a americko-britskou společností Shire. Jsou vyvinuty enzymy:

Lronidáza (aldurazim *) - pro substituční terapii enzymů u pacientů se 3 klinickými variantami mukopolysacharidózy typu I (IH-, IH- / S- a IS-typy);

• Idursulfaz (elapraz *) - pro léčbu pacientů s Hunterovým syndromem - mukopolysacharidózou typu II;

• galsulfáza (oční náplast) * - pro enzymatickou substituční terapii u pacientů s mukopolysacharidózou typu VI - Marotolamiho syndrom.

Všechny 3 léky jsou registrovány v Rusku.

Princip substituční terapie enzymem je založen na obnovení hladiny enzymatické aktivity dostatečné pro hydrolýzu nahromaděných substrátů a pro zabránění jejich další akumulace. Léky se podávají parenterálně v různých dávkách na 1 kg tělesné hmotnosti po dlouhou dobu (3-4 hodiny) s frekvencí 1 krát týdně po celý život.

Kritéria pro účinnost léčby enzymy nahrazujícími enzymy jsou: t

• 6minutový test (zvětšení vzdálenosti u pacienta);

• zlepšení respiračních funkcí;

• zmenšení velikosti levé komory srdce a jater;

• snížení renálního vylučování glykosaminoglykanů (v průměru

Tyto změny se však týkají pouze mladších dětí s mírnou formou onemocnění. U starších dospělých, kteří mají závažný klinický obraz onemocnění, je pozitivní dynamika během léčby méně výrazná.

Vedlejší účinky jsou zaznamenány u přibližně jedné třetiny pacientů a všechny se týkají střední nebo střední závažnosti. Z těchto je nejčastější:

• bolesti zad;

• zimnice a horečka;

• snížení nebo zvýšení krevního tlaku;

• bolest břicha a průjem.

Prakticky všichni pacienti v procesu léčby akumulují protilátky třídy IgG na léky nahrazující enzymy. Účinek tvorby protilátek na bezpečnost a účinnost substituční terapie enzymem však dosud není jasný. Komplex terapeutických účinků mukopolysacharidózy nutně zahrnuje:

• fyzikální terapie s převažujícím účinkem na pohybový aparát (páteř a klouby);

Při indikacích provádějte chirurgické zákroky, včetně:

• operace syndromu karpálního tunelu;

• protetické srdeční chlopně;

• protézy kyčle.

Sociální adaptace a rehabilitace. Dlouhodobé sledování pacientů ukazuje, že pod vlivem komplexu léčebných a rekreačních aktivit, zejména u pacientů s Hurlerovým syndromem, Sheyovým syndromem, Hunterovým (mírným) syndromem, Morkio A a Maroto-Lamy (typy IV, V, II, IVA a VI ), stabilizace hlavního patologického procesu, úspěšné sociální adaptace a odborné vedení probandů. Dospělí pacienti dostávají vyšší nebo střední odborné vzdělání, zejména humanitární (sociolog, učitel, ekonom, právník atd.).

Pacienti mohou být oddáni a mít zdravé děti. Vzhledem k recesivnímu X-vázanému typu dědičnosti mukopolysacharidózy typu II (Hunterův syndrom) jsou dcery mužů vždy povinné (povinné) nosiče genu Hunterova syndromu a jejich riziko porodu chlapců s Hunterovým syndromem je velmi vysoké - 50%.

Za základ prevence mukopolysacharidů se považuje lékařské poradenství pro rodiny s následnou prenatální diagnostikou (stanovení aktivity lysozomálních enzymů ve vzorcích choriových biopsií a pupečníkové krvi plodu). Stále významněji je význam DNA diagnostiky mukopolysacharidózy.

Kapitola 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glykolipidózy sjednocují velkou skupinu glykolipidových akumulačních onemocnění, které se vyvíjejí hlavně v důsledku dědičného narušení štěpení sacharidové složky těchto sloučenin. Protože hlavní glykolipidy u lidí jsou sfingoglykolipidy, pro dědičné poruchy glykolipidového rozpadu se používají termíny „sfingoglykolipidóza“ nebo „sfingolipidóza“.

Sfingolipidóza je reprezentována především následujícími formami:

Gangliosidóza je geneticky heterogenní skupina onemocnění patřících do třídy sfingolipidózy. Sfingolipidy jsou membránové složky buněk nervového systému. Samostatné gangliosidy byly poprvé detekovány v moči pacientů chromatografií na tenké vrstvě na počátku 60. let. minulého století. Vývoj gangliosidózy je způsoben nedostatkem lysozomálních enzymů, které zajišťují katabolismus gangliosidů, což vede k jejich akumulaci v různých tkáních a hlavně v nervovém systému.

Podle moderní klasifikace jsou izolovány Gm1- a Gm2gangliosidózy. Značka G znamená gangliozid; m - monosialid; čísla 1 a 2 označují počet molekul cukru v řetězci.

Gml-gangliosidóza je spojena s nedostatkem p-galaktosidázového lysozomálního enzymu. V závislosti na závažnosti průběhu a načasování manifestace existují 3 typy:

• typ I - typ Norman-přistání, systémová infantilní gangliosidóza, generalizovaná Gm1-gangliosidóza;

• typ II - Deryův syndrom, pozdní infantilní Gm1-gangliosidóza, juvenilní Gm1-gangliosidóza;

• Typ III - chronická Gm1-gangliosidóza, dospělá gangliosidóza.

První 2 typy se objevují v raném věku - od 3 měsíců do 3 let.

Typ III se projevuje u dospělých (poruchy chůze a poruchy řeči). Klinický obraz tohoto typu je charakterizován progresivní dystonií a menšími deformitami páteře. Intelektuální rozvoj netrpí. Gangliosidóza Gm1 a Gm2 charakterizovaná rozvojem kardiomyopatie.

Gml-gangliosidóza - onemocnění spojená s hromaděním gangliosidů v buňkách v důsledku mutace genu kódujícího syntézu p-D-galaktosidázy.

Gm1-gangliosidóza typu I

Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1964, nazývané "familiární neuroviscerální lipidóza". Gm1-gangliosidóza typu I je nejčastější ze všech gangliosidóz.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Onemocnění je dědičné autosomálně recesivním způsobem. Existují různé lokalizace genu zodpovědného za deficit enzymu p-galaktosidázy: na chromozomu 3, v lokusu p21.33, na chromozomech 12 a 22.

Nemoc se projevuje od narození nebo v prvních měsících života. Vyznačuje se progresivním zpožděním psychomotorického vývoje, křečemi, svalovou hypotonií, postižením pohybového aparátu (kyfoskolióza, kontraktury končetin), očima (opuchy rohovky), parenchymálními orgány (hepatosplenomegalie) a hirsutismem. Často při narození jiní dávají pozor na neobvyklý fenotyp dítěte: prodloužený horní ret, hypertrofie dásní, makroglossie, nízko nasazené uši, oteklá oční víčka. Onemocnění končí smrtelně asi 1,5-2 roky od bronchopneumonie.

Laboratorní a rentgenové studie

Když biochemické studie v leukocytech a kultuře fibroblastů kůže určují významné snížení aktivity lysozomálního enzymu p-galaktosidázy.

U moči pacientů se vylučují velká množství oligosacharidů.

Nejdůležitějšími diagnostickými radiologickými znaky jsou subperiostální formace v dlouhých tubulárních kostech a žebrech, následná demineralizace kostní tkáně, expanze diafýzy, šikmost epifýzních destiček.

Histologické studie zaznamenávají oteklé, "pěnivé" buňky v játrech, slezině, lymfatických uzlinách, střevech, plicích, glomerulech a tubulech. Když je světelná mikroskopie v neuronech mozkové kůry nafouknutými buňkami s pycnotickými jádry, posunula se na okraj.

Specifická léčba neexistuje. Léčba je symptomatická.

Možná prenatální diagnostika onemocnění - stanovení aktivity enzymu p-galaktosidázy v buňkách chorionu, plodové vody a pupečníkové krve plodu.

Gm1-gangliosidóza typu II

Gm1-gangliosidóza typu II (Derryho syndrom) byla poprvé izolována z obecné skupiny gangliosidózy v roce 1968

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Onemocnění je dědičné autosomálně recesivním způsobem. Patologický gen je mapován na krátkém rameni chromozomu 3, na lokusu p21.33, mutacích, které vedou k deficienci lysozomálního enzymu p-galaktosidázy a akumulaci Gml-gangliozidu v nervových buňkách. Spolu s tím se ve vnitřních orgánech, především parenchymálních, ukládá také Gm1-gangliozid.

Podmínky projevu se liší až do 16. měsíce života. Nástup onemocnění předchází zpravidla období normálního raného vývoje dítěte.

První známky patologie jsou:

• zpoždění nebo regrese funkcí motoru;

Děti stojí při chůzi a nestabilitě, častých pádech, nekoordinovaných pohybech rukou. Křečovité záchvaty mají odlišný charakter, ale myoclonias jsou nejtypičtější. Nemoc postupuje a ve věku 3 let nemohou děti chodit a sedět samy, vzniká spasticita, pseudobulbární symptomy se objevují ve formě slinění a říhání při polykání. Intelekt se neustále snižuje.

K úmrtí obvykle dochází po 3-10 letech od nástupu onemocnění z bronchopneumonie.

V leukocytech a kultuře kožních fibroblastů je pozorován pokles aktivity p-galaktosidázy. U moči pacientů se uvolňuje zvýšené množství produktů rozkladu glykoproteinů - frakcí podobných keratanu a různých látek obsahujících galaktózu.

Rentgenové vyšetření odhalí hypoplazii obratlovců.

Studie post mortem odhalily mírnou atrofii mozkové kůry a výrazný mozeček. V důsledku akumulace produktů degradace glykoproteinů a keratan sulfátu je zaznamenáno intenzivní zvýšení počtu „balených“ (oteklých) buněk v játrech, slezině, plicích a kostní dřeni.

Léčba je symptomatická a zahrnuje antikonvulziva, komplex vitaminů a antioxidantů.

Pro tento typ gangliosidózy je možná prenatální diagnostika.

Gm1-gangliosidóza typu III

Prevalence patologie nebyla stanovena. Onemocnění je nejčastější v Japonsku.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Gml-gangliosidóza typu III se dědí autosomálně recesivně.

Onemocnění, stejně jako další typy Gml-gangliosidózy, je způsobeno nedostatkem lysozomálního enzymu p-galaktosidázy a jeho patogeneze je identická s patogenezí Gml-gangliosidózy typu I.

Načasování projevu onemocnění se pohybuje od 3 do 30 let. V klinickém obraze dominují neurologické symptomy s převažujícími extrapyramidovými poruchami. Včasné příznaky jsou nestabilita a dystonie s postupným zvyšováním závažnosti. Později se přidává dysartrie, dysfagie, okulomotorické poruchy, změny rukopisu. Snížená inteligence může mít za následek demenci. Mohou se objevit mírné osteoartikulární změny. Onemocnění může trvat několik desetiletí.

Laboratorní a rentgenové studie

V leukocytech a kultuře fibroblastů kůže pacientů určují pokles aktivity lysozomálního enzymu p-galaktosidázy.

V moči je detekováno zvýšené množství frakcí podobných keratanu a různých látek obsahujících galaktózu.

Patologické studie zjistily pomocí světelného mikroskopu v neuronech bazálního ganglia balónkování cytoplazmy a obsah fuzzy granulí v ní. V bazálních gangliach určete ztrátu neuronů a gliózy. Akumulace gangliozidu Gm1 je pozorována pouze v buňkách bazálních ganglií mozku.

Gm2-gangliosidóza - onemocnění spojená s hromaděním gangliosidů v buňkách a tkáních. Základem těchto onemocnění je nedostatek enzymů - hexosaminidas, které normálně provádějí katabolismus gangliosidů.

Gm2-gangliosidóza je způsobena nedostatkem hexosaminidáz a zahrnuje 5 typů.

Podle závažnosti a načasování projevu klinických příznaků se gangliosidózy běžně dělí na akutní, subakutní a chronické formy.

• Akutní formy se zpravidla projevují v raném dětství a rychle vedou ke smrti dětí.

• Subakutní formy se projevují ve věku 2-10 let s následnou regresí psychomotorického vývoje.

• Projev chronických forem se liší od dospívání k dospělému.

Klinickému obrazu dominují neurologické symptomy, poruchy koordinace, ataxie, porucha řeči a každodenní dovednosti, záchvaty. U některých pacientů je detekována atrofie zrakových nervů a pigmentová retinopatie. V klinickém fenotypu může převládat spinocerebelární degenerace (progresivní spinální svalová atrofie) nebo psychóza (hebefrenická schizofrenie). Onemocnění má autosomálně recesivní způsob dědičnosti.

Gm2-gangliosidóza typu I

Gm2-gangliosidóza typu I (Tay-Sachsova choroba) se poprvé nazývala „familiární amaurotická idiocy“.

Frekvence heterozygotního kočárku je 1: 167 a 1:31 v obecné a židovské populaci.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Patologie je dědičná autosomálně recesivním způsobem. Gen kódující a-podjednotku hexosaminidázy je mapován na dlouhém ramenu chromozomu 15 na lokusu Q23-q24 - 15q23-q24. Porucha hexosaminidázy a-podjednotky ovlivňuje aktivitu enzymu hexosaminidázy A, což vede k akumulaci Gm2-gangliozidu ve strukturách centrálního nervového systému.

Makroskopicky vypadá mozek zvětšeně. Stanovená atrofie mozkové kůry, mozečku, zrakových nervů a zvýšení komor. V bílé hmotě mozku se často objevují oblasti nekrózy. S dlouhým průběhem onemocnění dochází ke snížení počtu neuronů v kůře. Zřetelně se zaznamenává proliferace Glia a hypomyelinizace bílé hmoty mozku. Histochemické inkluze v neuronech jsou pozitivně barveny na fosfolipidy, fosfoglyceridy, sulfatidy a sfingolipidy.

Nemoc se projevuje ve 4. až 6. měsíci života. Až do tohoto data je vývoj dětí přiměřený věku. První příznaky onemocnění jsou abnormální počáteční akusticko-motorická reakce, nystagmus podobný kyvadlu a ztráta schopnosti sedět.

Anomálie počáteční akusticko-motorické reakce se projevují následovně: po vystavení smyslovému podnětu (obvykle akustické - tleskající ruce, hlasité klepání, jasné světlo, dotek atd.) Má dítě náhle krátké prodloužení ramen a v některých případech nohou.

Od asi 4 měsíců, dítě začne ukazovat regresi motorických funkcí, kombinovaný, zpravidla s rychlou progresí neuropsychic vývojového zpoždění. Ztráta zájmu o hračky a okolní objekty, ztratila citový kontakt s rodiči. Zraková ostrost ostře klesá a úplná slepota se obvykle vyvíjí o 8 měsíců.

V pozdních stádiích nemoci, konvulzivní paroxyzmy nastanou, mít generalizovaný tonic-klonický charakter a často provokovaný efekty hluku.

Ve třetím roce života se vyvíjí hluboká demence, kachexie a depresní rigidita.

Laboratorní a rentgenové studie

Když biochemické studie v krevních leukocytech a kultuře kožních fibroblastů určují pokles aktivity enzymu hexosaminidázy A s normální nebo zvýšenou aktivitou hexosaminidázy B.

X-ray z kostí lebky odhalí jejich nesoulad.

ZPRACOVÁNÍ A PREVENCE

Nezbytné lékařské a genetické poradenství. Prenatální diagnostika je založena na stanovení aktivity enzymů hexosaminidázy A a B ve vzorcích biopsie choriových klků, buňkách plodové vody a pupečníkové krvi plodu.

Léčba onemocnění je symptomatická.

Gm2-gangliosidóza typu II

Gm2-gangliosidóza typu II (Sandhoffova choroba) byla poprvé popsána v roce 1968.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Onemocnění je dědičné autosomálně recesivním způsobem. Patologický gen je mapován na dlouhém ramenu chromozomu 5 na lokusu Q13-5q13.

Onemocnění je způsobeno defektem p-podjednotky hexosaminidázy, která určuje nedostatek hexosaminidáz v obou A a B. Výsledkem je, že aktivita obou enzymů klesá, což vede k hromadění Gm2-gangliosidů v centrálním nervovém systému.

V patologických studiích bylo zaznamenáno významné zvýšení velikosti mozku během atrofie mozečku a zrakových nervů a ztenčení mozkové kůry. Světelná mikroskopie mozkové tkáně odhaluje velké množství „balónkových“ buněk, jejichž jádra jsou tlačena zpět na okraj buněk a cytoplazma se jeví jako pěnivá. Charakteristické jsou příznaky difuzní demyelinizace v bílé hmotě velkých hemisfér, mozečku a mozkového kmene.

Intracelulární lipidové inkluze s tvorbou pěnové cytoplazmy jsou stanoveny ve vzorcích biopsie jater, ledvin, slinivky břišní a lymfatických uzlin.

Rozlišují se infantilní a juvenilní formy onemocnění.

Infantilní forma se projevuje ve věku 4-6 měsíců. První příznaky onemocnění jsou identické s klinickými příznaky Tay-Sachsovy choroby: abnormální akusticko-motorická reakce, nystagmus, svalová hypotonie s následnou spasticitou, opožděný neuropsychologický vývoj a křeče. Může být pozorována hepatomegalie a kardiomyopatie.

Onemocnění je charakterizováno rychle progresivním průběhem s mentální regresí, poklesem parametrů růstu hmoty.

Juvenilní forma onemocnění je charakterizována mírnějším a pomalejším průběhem, ve kterém pacienti žijí do dospělosti.

Když jsou biochemické studie v krevních leukocytech, kultura kožních fibroblastů a slzná tekutina určena snížením aktivity lysozomálních hydroláz - hexosaminidázy A a B. V moči jsou detekovány N-acetylglukosamin obsahující oligosacharidy.

ZPRACOVÁNÍ A PREVENCE

Zobrazeno genetické poradenství. Prenatální diagnostika je založena na stanovení aktivity hexoaminových enzymů.

nidaza A a B ve vzorcích biopsie choriových klků, buněk plodové vody a krve fetální šňůry.

Léčba je symptomatická.

Gm2-gangliosidóza typu III

Zpočátku byla uvažována Gm2-gangliosidóza typu III (Bernheimerova choroba Seitelberg) ve struktuře pozdních infantilních forem amaurotické idiocy.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Onemocnění je dědičné autosomálně recesivním způsobem. Onemocnění je způsobeno snížením aktivity enzymu hexosaminidázy A (i když je přítomna reziduální aktivita enzymu).

Gm2-gangliosidóza typu III je méně odlišná než u typů I a II, akumulace Gm2-gangliozidu ve strukturách centrálního nervového systému.

Když patologické studie odhalí atrofické změny především ve vizuálních kopcích a vizuálních traktech. Detekce neuronů s pěnovou cytoplazmou.

Nemoc se začíná projevovat na konci 1. nebo začátku 2. roku života dítěte:

• opožděný psychomotorický vývoj;

• nedostatečná koordinace pohybů;

Jak choroba postupuje, objeví se spasticita a křeče.

Smrt onemocnění se obvykle vyskytuje ve věku 5-10 let.

Laboratorní, funkční a patologické studie

V pozdějších stadiích onemocnění v fundu byla diagnostikována atrofie disků zrakového nervu.

V leukocytech a kultuře kožních fibroblastů je zjištěno snížení aktivity enzymu hexosaminidázy A se zachováním zbytkové aktivity enzymu.

U laterální CT a mozku je detekována mozková a mozečková atrofie.

ZPRACOVÁNÍ A PREVENCE

Léčba je symptomatická a identická s jinými typy Gm2-gangliosidózy.

Prevence nemocí - lékařské genetické poradenství pro rodiny. Prenatální diagnostika je založena na stanovení aktivity hexosaminidasových enzymů ve vzorcích choriových biopsií, buňkách plodové vody a pupečníkové krvi plodu.

Gm2-gangliosidóza typu IV

Gm2-gangliosidóza typu IV byla poprvé popsána v roce 1969

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Patologie je dědičná autosomálně recesivním způsobem. Gen Gm2gangliozidózy je mapován na dlouhém ramenu chromozomu 5 na lokusu Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Onemocnění je způsobeno nedostatkem proteinového aktivátoru, který vede ke snížení katabolismu a hromadění Gm2-gangliozidu. Aktivita enzymů hexosaminidázy A a B zůstává normální. Předpokládá se, že některé případy Gm2-gangliosidózy typu IV mohou být spojeny se strukturními změnami hexosaminidázy A.

V patologických studiích stavová atrofie mozkové kůry a mozečku. Když světelná mikroskopie detekuje otoky neuronů.

Načasování manifestace onemocnění a klinického obrazu je totožné s amavrotickým idiocymistickým charakterem Tay-Sachs. Smrt nastane za 2-4 roky.

Laboratorní a funkční studie

Neuroradiologické studie (CT, MRI) jsou nespecifické a v pozdních stadiích umožňují diagnostikovat atrofii kortexu.

Když jsou biochemické studie v leukocytech a kultuře fibroblastů kůže určovány nedostatkem proteinu aktivujícího Gm2.

Léčba je symptomatická a neliší se od léčby jinými typy gangliosidózy.

Galaktosialidóza je forma ve skupině akumulačních onemocnění, která je spojena s kombinovaným nedostatkem 2 enzymů, p-galaktosidázy a neuroamnidázy, sekundární k deficitnímu lysozomálnímu proteinu, proteinu katepsinu (protein РРСА), který stabilizuje p-D-galaktosidázu a neuraminidasu. Gen onemocnění se nachází na chromozomu 20q13.1.

Téměř 60% všech pacientů s galaktosialidózou tvoří adolescentní a dospělé formy, přičemž převažují muži.

Počáteční projevy lze pozorovat od raného dětství (tzv. Infantilní typ), nicméně onemocnění se vyznačuje širokou škálou projevů onemocnění od 1 roku do 40 let. Při pozorování projevů v dospělosti u pacientů: t

• zhrubnutí rysů obličeje (podle typu gargoilismu);

• snížení výšky obratlů (platyspondilia);

• neurologické symptomy (myoklonální epilepsie, generalizované záchvaty, cerebelární ataxie, progresivní mentální retardace);

• ztráta sluchu (zjištěná u poloviny pacientů);

• snížení zrakové ostrosti (v 70-80% případů);

Sledované charakteristické změny fundusu:

• příznak „třešňového kamene“;

• bodový šedý zákal a barevná slepota (méně často).

U 50% pacientů je stanoven difuzní angiokeratom. Visceromegaly zpravidla chybí. Onemocnění má autosomálně recesivní způsob dědičnosti.

Nemoc byla poprvé popsána německým pediatrem A. Niemannem v roce 1914. L. Pick v roce 1927 shrnul výsledky klinických a patologických pozorování několika pacientů a identifikoval charakteristické histologické parametry charakteristické pro toto onemocnění.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

V roce 1961 byly identifikovány 4 typy Niemann-Pickovy choroby: klasická infantilní nebo neurologická forma (typ A); viscerální, bez neurologických znaků (typ B); subakutní nebo juvenilní forma (typ C); a nová skotská verze (typ D). Ve vzorcích tkáně pacientů s Niemann-Pickovou chorobou typu A a B klesá aktivita kyselé sfingomyelinázy.

V současné době skupina pod obecným názvem „NiemannPickova choroba“ spojuje 4 typy onemocnění: A, B, C1 a C2, ai když jsou všechny klinicky podobné, jsou to 3 zásadně odlišná onemocnění z hlediska biochemického a molekulárně genetického. Jsou popsány dospělé formy Niemann-Pickovy choroby - typy E a F.

Vývoj variant A a B Niemann-Pickovy choroby je spojen s mutacemi v genu pro sfingomyelin fosfodiesterázu I (SMPD-I), který kóduje enzym, kyselý sfingomyelinázu (ASM). Výsledkem mutací v genu SMPD-I je snížení jeho aktivity. V tomto případě je štěpení sfingomyelinu na fosfocholin a ceramid narušeno a jeho akumulace probíhá v buňkách všech orgánů a tkání, včetně mozku.

U typu B se sfingomyelin hromadí hlavně ve vnitřních orgánech a prakticky není uložen v mozku.

Gen SMPD-I je mapován na chromozomu 11 na lokusu 11p15.4-p15.1. U pacientů s Niemann-Pickovou chorobou typu A je aktivita ASM 5% nebo méně než normální a u pacientů s typem B je reziduální aktivita ASM vyšší.

Vývoj Niemann-Pickovy choroby typu C je porušením struktury transmembránového proteinu podílejícího se na přenosu exogenního cholesterolu, který je spojen s mutacemi v genu NPC1 (lokus 18q11-q12 chromozomu 18) vedoucí k mutacím v genu NPC2 (lokus 14q24 chromozomu)

soma 14) a vedoucí k narušení struktury proteinu vázajícího cholesterol. Mutace v genech NPC1 nebo NPC2 tedy vedou k hromadění neesterifikovaného cholesterolu v buňkách.

V 95% případů je příčinou mutace v genu NPC1 a ve zbytku mutace v genu NPC2.

Niemann-pick nemoc má autosomálně recesivní režim dědičnosti. Přibližná incidence Niemann-Pickových typů onemocnění A a B je asi 1: 100 000 a typ C - 1: 150 000.

Onemocnění se vyskytuje u dětí různých etnických skupin, ale hlavně (v 30-50% všech popsaných případů) mezi židy Ashkenazi. Frekvence typu A mezi židovskou populací je 1: 30 000.

Makroskopicky zaznamenejte zvýšení velikosti a hustoty jater, sleziny, lymfatických uzlin. Vyříznutý povrch sleziny se jeví jako nažloutlý a lymfatických uzlin a jater je žlutý. Charakterizovaný poklesem celkové hmotnosti mozku, atrofií bílé hmoty velkých hemisfér, mírným rozšířením komor. Ve světelné mikroskopii jsou buňky s lipidovými inkluzemi detekovány v mnoha orgánech a tkáních. Zdá se, že cytoplazma buněk je díky mnoha vakuolám pěnivá. Světelná mikroskopie struktur centrálního nervového systému nám umožňuje konstatovat pokles počtu neuronů, jejich deformaci v důsledku lipidových inkluzí uvnitř lysozomů. Ve studiích postižených orgánů a tkání odhalte akumulaci sfingomyelinu a neesterifikovaného cholesterolu. Zvláště mnoho inkluzí v buňkách jater a sleziny.

K manifestaci onemocnění typu A dochází především v raném věku dítěte - od 4 do 6 měsíců. Věnují pozornost komplexu příznaků letargického dítěte, úzkosti, potíží s krmením, někdy nevolnosti, zvracení, průjmu, nerozumného zvýšení tělesné teploty, respiračních poruch. Charakterizované zvýšením jater a sleziny, žloutenkou, generalizovanou lymfadenopatií. Křečovité paroxyzmy jsou možné častěji ve formě myoklonu, nystagmu a snížené ostrosti zraku. Postupně dochází k regresi získaných dovedností, poklesu zájmu o okolní svět. Ve 2. roce života dítěte se projeví kachexie a retardace růstu. V terminálních stadiích nemoci, spasticity, opisthotonus, bulbar

porušení, absence šlachových reflexů. Smrtelný výsledek nastává zpravidla ve třetím roce života. Typy A a B se vyznačují časným nástupem a progresí poškození CNS u typu A. Typ B má novější a rozmanitý nástup s progresí hepatosplenomegálie a možným rozvojem cirhózy. U některých pacientů se vyvíjí progresivní poškození plic se zkrácením dechu, hypoxemií a infiltračními změnami v plicích.

Laboratorní a radiologické znaky

Biochemická studie odhalila zvýšení jaterních enzymů a někdy hyperlipidémie. V krevních leukocytech je kultura kožních fibroblastů určena snížením aktivity enzymu sfingomyelinázy.

Krevní test je charakterizován mírnou anémií a trombocytopenií. Periferní krevní leukocyty, alveoly a vzorky biopsie kostní dřeně uvádějí přítomnost "pěnivých" buněk (Niemann-Pickovy buňky).

Rentgenové vyšetření plic v terminálních stadiích nemoci často diagnostikuje mnohočetná ložiska infiltrace.

Kritéria pro diagnózu Niemann-Pickových typů onemocnění A a B:

• projev hlavních symptomů onemocnění v prvním roce života;

• regrese psychomotorického vývoje;

• hrubé rysy;

• anémie a trombocytopenie;

• snížení aktivity lysozomálního enzymu sfingomyelinázy v leukocytech periferní krve.

Je třeba poznamenat, že Niemann-Pickova choroba typu B má pozdější projev a závažnost klinických příznaků. Pacienti s tímto typem onemocnění mají delší délku života a mohou se dobře setkávat v praxi praktických lékařů a dalších „dospělých“ specialistů.

Účinná léčba nemoci nebyla vyvinuta. Terapie je symptomatická. Během transplantace kostní dřeně bylo pozorováno mírné zlepšení. Pokusy o genovou terapii, prováděné pouze na pokusech na zvířatech. V posledních letech se pro léčbu Niemann-Pickovy choroby typu C používá miglustate - malá iminosugarová molekula, která působí jako kompetitivní inhibitor enzymu glukosylceramidsyntázy, který snižuje ukládání neurotoxických gangliosidů Gm2 a Gm3, laktosylceramidu a glukosylceramidu. V Rusku byl lék registrován v roce 2010 pod názvem „Veil“ (miglustat). Denní dávka pro dospělé a děti starší 12 let je 200 mg 3krát denně.

Profesionálně kompetentní lékařské genetické poradenství pro rodiny.

Prenatální diagnostika je založena na stanovení aktivity sfingomyelinázového enzymu ve vzorcích choriových biopsií, buňkách plodové vody a pupečníkové krvi plodu.

Toto onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1882 P. Gaucherem. V roce 1907 byla Gaucherova choroba zařazena do skupiny akumulačních onemocnění.

V současné době existují 3 varianty Gaucherovy choroby s různými klinickými fenotypy:

• chronická forma typu I (bez patologie nervového systému);

• Typ II - akutní maligní infantilní forma s neurologickými symptomy;

• Typ III - subakutní juvenilní forma s neurologickými příznaky.

Gaucherova choroba se vyskytuje ve všech etnických skupinách s četností 1:40 000-1: 60 000, ale nejvyšší výskyt onemocnění (1: 450) je charakteristický pro židy Ashkenazi.

GENETICKÉ ÚDAJE A PATOGENZE

Patologie je dědičná autosomálně recesivním způsobem.

Gen pro Gaucherovu chorobu je mapován na dlouhém rameni chromozomu 1, v. T

Onemocnění je způsobeno nedostatkem enzymu glukocerebrosidázy (kyselá beta-glukosidáza).

V současné době bylo identifikováno asi 200 mutantních alel, které částečně nebo úplně blokují katalytickou aktivitu glukocerebrosidázy a často snižují její stabilitu a poločas.

V důsledku nedostatečné funkce tohoto enzymu v buňkách retikuloendoteliálního systému se hromadí glukosylceramid (ceramid obsahující glukózu). Předpokládá se, že glukoceramid má toxický účinek na buňky jater, sleziny a dalších vnitřních orgánů a také přispívá k destrukci neuronů, zatímco k akumulaci glukoceramidu v neuronech nedochází.

Gaucherova choroba typu I se obvykle vyskytuje v prvních letech života, ale může se projevit u starších dětí a dospělých. Onemocnění se liší od jiných typů poškození centrálního nervového systému. Jedná se o nejběžnější typ Gaucherovy choroby, vyskytující se mezi všemi národnostmi, ale s převažující lézí lidí východoevropského původu.

Pacienti s onemocněním typu I mají tendenci mít špatnou kvalitu života v důsledku konstantní únavy, slabosti, špatného zdravotního stavu, snížené tolerance cvičení a chronické bolesti. Děti bývají zakrnělé a u dospívajících dochází ke zpoždění sexuálního vývoje. Porážka kosterního systému je nejvýznamnějším příznakem Gaucherovy choroby typu I a zahrnuje bolest kostí, osteopenii, extravaskulární nekrózu a patologické fraktury. Tyto symptomy jsou však často opomíjeny a nejsou spojeny s lékaři se základním onemocněním.

Typickým znakem onemocnění je hepatosplenomegalie, která může vést k abnormálním jaterním funkcím. Možné poškození plic s plicní hypertenzí.

Často u pacientů s tímto typem onemocnění dochází k ekchymóze a krvácení.

Průměrná délka života pacientů se pohybuje od 2 do 80 let, takže terapeuti se mohou ve své praxi s tímto typem Gaucherovy choroby dobře setkat.

Laboratorní a funkční data

V leukocytech krve a kultuře kožních fibroblastů je stanovena extrémně nízká aktivita lysozomálního enzymu glukocerebrosidázy.

V klinickém krevním testu jsou detekovány anémie a trombocytopenie.

Během CT a MRI kostry pacienti s Gaucherovou chorobou vykazují destrukci kostí, lýzu, sklerotické léze, extravaskulární nekrózu a vytěsnění kostní trabekuly v důsledku náhrady kostní dřeně v medulárních dutinách Gaucherovými buňkami.

Nejčastějším rentgenovým znakem Gaucherovy choroby je deformita podobná trubičkám charakterizovaná selháním rekonstrukce kosti v distálním femuru a v proximální tibiální kosti.

• Gaucherova choroba typu I. Tento typ onemocnění by měl být diferencován od leukémie, lymfomu, myelodysplasie, revmatoidní artritidy a Perthesovy choroby.

Typy Gaucherovy choroby typu II a III jsou charakterizovány časným projevem, neurologickými poruchami a krátkou délkou života (zejména onemocnění typu II), proto je pravděpodobnost, že se tyto typy onemocnění v praxi terapeuta setkají, extrémně nízká.

Gaucherova choroba se stala první nemocí náchylnou k substituční terapii enzymem. První léčba, algluceráza, se objevila v USA v roce 1991. V roce 1994 byl oficiálně schválen produkt II generace pro enzymovou substituční terapii Gaucherovy choroby, imiglucerázy. Oba tyto léky jsou lidské glukocerebrosidasové analogy vyrobené technologií rekombinantní DNA. V současné době více než 2 000 pacientů po celém světě neustále dostává injekční terapii enzymem s použitím alglucerázy (ceredázy ase) nebo imiglucerázy (ceresime им). Být modifikované formy β-glukocerebrosidázy, ceredázy ♠ a ceresimu specifically jsou specificky vytvořeny pro cílení makrofágů, aby katalyzovaly proces hydrolýzy glukocerebrosidů na glukózu a ceramid.

Klinický úspěch byl dokumentován s počáteční dávkou 60 U / kg každé 2 týdny. Ukázalo se, že taková dávka

snižuje rozvoj organomegálie a často snižuje velikost vnitřních orgánů, snižuje hematologické komplikace a zlepšuje kvalitu života pacientů s Gaucherovou chorobou typu I.

V Rusku začala v roce 1997 substituční terapie enzymem Gaucherovy choroby. Během této doby dostalo 12 pacientů s Gaucherovou chorobou typu I přípravky z Genzyme (ceresime ♠). Dávka léčiva byla jednou 30 U / kg tělesné hmotnosti. Injekce přípravku Cerezyme children byly podávány dětem jednou za 2 týdny. Pozorování pacientů ukázalo, že během 6 měsíců od nástupu substituční terapie enzymem došlo ke zlepšení hematologických a viscerálních parametrů a delší příjem ceresimy ♠ zastavil vývoj onemocnění, snížil závažnost změn v kostech a významně zlepšil kvalitu života pacientů. Nevýhodou substituční terapie enzymem je extrémně vysoká cena léčiva.

Lékařské genetické poradenství pro rodiny. Prenatální diagnostika onemocnění je založena na stanovení aktivity glukocerebrosidasového enzymu ve vzorcích choriových biopsií, buňkách plodové vody a pupečníkové krvi plodu.

Fabryho choroba (difuzní angiokeratom, Fabriho Andersenova choroba) patří do skupiny onemocnění akumulace (tezaurysmóza). Patologie byla poprvé popsána v roce 1898.

Výskyt onemocnění je 1:40 000 mužské populace.

Typ dědičnosti onemocnění je recesivní, navázaný na chromozom X. Gen pro Fabryho chorobu (a-GAL) je mapován na dlouhém rameni chromozomu X na lomu Xq22. Konečná identifikace a-GAL genového spektra ještě nebyla dokončena: bylo identifikováno více než 160 genových mutací a žádný z nich není jedním z nejčastějších.

Fabryho choroba je spojena s nedostatkem aktivity lysozomálního enzymu a-galaktosidázy (α-GAL), který se podílí na katabolismu glykosfingolipidů, především globotriosylceramidu.

(GL-3). Výsledkem je, že GL-3 není katabolizován a akumuluje se v těle hlavně v tkáních viscerálních orgánů a vaskulárního endotelu ledvin, srdce a centrálního nervového systému, což způsobuje postupné vytváření chronického selhání ledvin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních poruch, což vede k fatálním výsledkům pacientů ve věku 40-50 let. let

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNOSTIKA

Fabryho choroba je obvykle jen chlapci. První příznaky onemocnění se obvykle objevují ve věku 4-5 let a vyznačují se opakující se bolestí, zejména v oblasti rukou a nohou. Pozornost je věnována sníženému pocení u dítěte (hypohydróza, anhidróza), zvýšení tělesné teploty, špatná tolerance vůči teplu a chladu. S věkem se zvyšuje frekvence, intenzita a trvání bolestivých záchvatů; tolerance vůči fyzické aktivitě prudce klesá, což zase výrazně zhoršuje kvalitu života.

Během předpubertálního a pubertálního období je patrná patologie jiných orgánů a systémů: kůže, gastrointestinální trakt, kardiovaskulární, močový a centrální nervový systém. Objevují se angiokeratomy, které jsou obvykle lokalizovány v dolní polovině těla (od pupečníku až po kolena) a mají různé velikosti. Často je diagnostikováno zakalení rohovky a čočky. Gastrointestinální poruchy jsou charakterizovány nevolností, bolestí břicha, průjmem.

Ve věku 18 - 20 let a více jsou zjištěny známky dilatované nebo hypertrofické kardiomyopatie, srdečních arytmií, atak anginy. Pacienti si stěžují na bolesti hlavy a závratě. Příbuzní věnují pozornost změnám v povahových vlastnostech pacientů a jejich osobnostním charakteristikám (deprese, podrážděnost, nesnášenlivost atd.). Včasné tahy jsou možné. Symptomy chronického selhání ledvin často vyžadují hemodialýzu. Možná vývoj ztráty sluchu.

U pacientů s leukocyty periferní krve se stanoví pokles aktivity a-galaktosidasového lysozomálního enzymu (α-GAL).

Kritéria pro diagnostiku Fabryho choroby:

• Zpravidla mužské pohlaví nemocného dítěte;

• Načasování projevu onemocnění - 4-5 let;

• přítomnost angiokeratomů různých velikostí, zejména na spodní polovině těla;

• opakované bolestivé ataky a pocit pálení v oblasti rukou a nohou;

• periodické zvyšování tělesné teploty;

• zakalení rohovky a čočky;

• snížení tolerance k zátěžovému cvičení;

• nesnášenlivost vůči teplu a chladu;

• patologie gastrointestinálního traktu (nevolnost, bolest břicha, průjem);

• poruchy kardiovaskulárního systému (dilatace nebo hypertrofická kardiomyopatie, srdeční arytmie, angina pectoris);

• patologie CNS (bolesti hlavy, závratě, mrtvice, deprese);

• rozvoj chronického selhání ledvin;

• extrémně nízké hladiny a-GAL aktivity lysozomálních enzymů v leukocytech periferní krve.

Většina probandů s Fabryho chorobou je pod dohledem úzkých specialistů (kardiologové, oční lékaři, nefrologové, psychoneurologové atd.) S diagnózami chronického selhání ledvin, anginy pectoris, poruch srdečního rytmu, katarakty.

V poslední době se stále více pozornosti věnuje léčbě Fabryho choroby na základě zavedení rekombinantní lidské a-galaktosidázy A.

Efektivně genetické poradenství pro rodiny. Pro tuto patologii byly vyvinuty metody prenatální diagnostiky (stanovení aktivity α-GAL ve vzorcích chorionické biopsie a krve fetální šňůry).

Kapitola 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartylglukosaminurie je jednou z forem dědičných onemocnění akumulace.

ETIOLOGIE A PATOGENEZA

Vývoj onemocnění je spojen s nedostatkem enzymu, N-aspartilglukosaminidázou, která vede k hromadění asparagylglukosaminů v lysozomech. Mutantní enzym ztrácí svoji aktivitu a vede k akumulaci glukózových sparaginů, především asparagylglukosaminů, v buňkách. Gen onemocnění se nachází na chromozomu 4q34-35, má devět exonů a celkovou délku 13 kb. Onemocnění je častější u finské populace.

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNOSTIKA

V prvním roce života se projevuje kýly, častými infekcemi, průjmem. Klinické projevy nemoci začínají projevovat jednoznačně mezi 2-4 th letech života, který se vyznačuje pomalým progresivní mentální retardací, špatně definované funkce a gargoilizma více Dysostosis, povislá kůže oblastí, zaostává růst, přinejmenším - zvětšení jater, šedý zákal, makroglosie, chrapot, akné, přecitlivělost kůže na sluneční světlo, hyper vzrušivost, trapné chůze, svalová hypotonie, poškození srdce a angiokeratomu. Vývojové zpoždění může dosáhnout významných hodnot - do pubertálního období může mít biologický věk 5-6letého dítěte. V dospělosti mají výrazný duševní nedostatek. Změny v pojivové tkáni vedou ke zhrubnutí rysů obličeje, ztluštění kostí lebky a osteoporózy. U 5-6% pacientů se rozvinula chronická zánětlivá onemocnění kloubů.

MRI mozku určuje rozmazání hranic bílé a šedé hmoty a známky demyelinizace. Průměrná délka života se pohybuje od 26 do 53 let. Příčiny smrti jsou častěji spojovány s pneumonií a abscesy. Má autosomálně recesivní režim dědičnosti.

Symptomatická léčba. Za experimentálních podmínek bylo dosaženo pozitivního účinku transplantace kostní dřeně.

Schindlerova choroba je dědičné akumulační onemocnění patřící do třídy glykoproteinózy.

ETIOLOGIE A PATOGENEZA

Onemocnění je způsobeno porušením katabolismu glykoproteinu v důsledku genového deficitu enzymu a-N-acetylgalaktosaminidázy. V patogenezi onemocnění dochází k nadměrnému hromadění sialylovaných a asialirovaných glykopeptidů, jakož i glykosfingolipidů a oligosacharidů s a-N0-acetylgalaktosaminovými zbytky v buňkách a tkáních. Gen onemocnění se nachází na chromozomu 22q13.1-13.2

Existují 3 typy onemocnění, které jsou charakterizovány projevem v dětství se zpožděným psychomotorickým vývojem, psychomotorickou regresí, následovanou rozvojem kortikální slepoty a hluchoty a dalšími neurologickými poruchami.

Má autosomálně recesivní režim dědičnosti.

Léčba není vyvinuta a je symptomatická.

Kapitola 89. JINÉ AKUMULAČNÍ CHOROBY LIZOSOME

Wolverova choroba je spojena s nedostatkem kyselé lipázy a hromaděním esterů cholesterolu a triglyceridů v tělesných tkáních. Onemocnění má autosomálně recesivní způsob dědičnosti.

ETIOLOGIE, PATHOGENESIS, DIAGNOSTIKA

Gen onemocnění se nachází na chromozomu 10q23.2-q23.3. Často je pozorována pouze 5% aktivita mutantního enzymu.

Ve většině případů se tato choroba projevuje v prvních měsících života dítěte s opakovanými záchvaty zvracení, abdominální distenzí, progresivní hepatosplenomegalií, steatorrhou a méně často vodnatými stolicemi. Přidružené jsou progresivní anémie, trombocytopenie, acanthocytóza, kalcifikace a hyperplazie nadledvin, výrazný zpožděný časný vývoj. Děti ve většině případů umírají na počátku dětství, často před 1. rokem života.

Akumulace onemocnění esterů cholesterolu je mírnější formou Wolmanovy choroby, liší se v širokém spektru projevů od 1 měsíce do 23 let hepatomegálie, která obvykle postupuje a vede k rozvoji jaterní fibrózy. Někdy může být hepatomegalie jediným příznakem onemocnění. Často se pozoruje hyper-beta-lipoproteinémie a předčasná ateroskleróza, méně často - varixy jícnu, bolesti břicha, žloutenka a eozinofilie. Včasná ateroskleróza může být závažná. Diagnóza je potvrzena při stanovení nízké aktivity kyselé lipázy ve fibroblastové kultuře, lymfocytech a dalších tkáních.

Dosud neexistuje specifická léčba onemocnění. Nicméně potlačení syntézy cholesterolu a apolipoproteinu B

použitím statinu v kombinaci s cholestyraminem a dietou s výjimkou cholesterolu dává pozitivní účinek.

Prenatální diagnostika onemocnění je založena na identifikaci nízké aktivity kyselé lipázy v kultuře choriových klků, jakož i genotypování DNA choriových klků.

ETIOLOGIE A PATOGENEZA

Pompeho choroba, nebo choroba akumulace glykogenu typu II, je způsobena nedostatkem kyselého maltázového enzymu (dříve nazývaného kyselá a-glykosidáza), který patří do třídy lysozomálně kyselé D-glukosidázy ve všech tkáních těla.

V generalizovaných formách je akumulace glykogenu normální struktury pozorována u srdečního svalu (s rozvojem kardiomyopatií), kosterních svalů a jaterních tkání.

Gen onemocnění je lokalizován na chromozomu 17q25, má 20 exonů a velká délka je přibližně 20 kb. Onemocnění má autosomálně recesivní způsob dědičnosti.

Ve většině případů charakterizovaných myopatií. Spolu s časným projevem nemoci v dětství může od dětství jít do dospělého období, nástup onemocnění v dospělosti.

Infantilní forma (raná manifestace) je nejzávažnější formou onemocnění. U pacientů s progresivní slabostí, hepatomegalií, došlo ke zvýšení velikosti srdce (kardiomegálie). Často jsou pozorovány kardiopulmonální poruchy spojené se slabostí respiračních svalů a kardiopulmonální insuficiencí. V některých formách je slabost kosterního svalstva významně výraznější než slabost srdečního svalu. Bližší je proximální myopatie.

Juvenilní formy nebo „svalová varianta“ se vyznačují pozdějším projevem (v pozdním dětství nebo mladistvém období) a mírnějším průběhem s převažující lézí kosterních svalů. Hepatomegalie je méně častá a více vzácně makroglosie a kardiomegálie.

Formy pro dospělé se vyznačují debutem ve věku 20–50 let, pomalu progresivní proximální myopatií nebo symptomy respiračního selhání v nepřítomnosti kardiomegálie. Svalové změny se mohou lišit v různých svalových skupinách. U většiny pacientů jsou v krvi stanoveny zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v plazmě a aktivity jaterních enzymů, zejména u dospělých pacientů.

Diagnóza je potvrzena stanovením aktivity kyselé a-glykosidázy (snížení) ve vzorcích svalové biopsie, fibroblastové kultuře a také v purifikovaných krevních lymfocytech.

Prenatální diagnostika je založena na stanovení aktivity a-glykosidázy v kultuře amniocytů a choriových klků. Analýza DNA potvrzuje diagnózu.

Neexistuje žádná specifická léčba, vyvíjejí se léčebné substituční enzymy. První pokusy (2. fáze výzkumu) ukázaly účinnost rekombinantních forem a-glykosidázy, izolované z mléka transgenních opic. Lék myozyme-myozym (a-glukosidáza) byl použit v dávce 20 mg / kg.

Symptomatická léčba je také zaměřena na udržení dýchacích a srdečních funkcí. Používá se sacharidová restrikční dieta. Pompeho nemoc je považována za kandidáta na genovou terapii.

Neuronální ceroidní lipofuscinóza

Kombinuje skupinu progresivních neurodegenerativních onemocnění, která se liší od jiných podobných onemocnění akumulací lipofuscinu (věkového pigmentu) v mozku a dalších tkáních.

ETIOLOGIE A PATOGENEZA

Etiologické faktory onemocnění jsou mutace odpovídajících genů - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, které jsou základem rozdělení neuronální ceroidní lipofuscinózy do 5 typů.

Patogeneze onemocnění je způsobena nedostatkem primárního proteinu.

V současné době je stanovena lokalizace genů 4 typů neuronálních ceroidních lipofuscinóz.

Onemocnění má autosomálně recesivní způsob dědičnosti.

KLINICKÝ OBRAZ A DIAGNOSTIKA

Společnými základními znaky prvních tří typů onemocnění jsou křeče, zhoršený psychomotorický vývoj, slepota, časná smrt.

Z hlediska manifestace se rozlišují míry progrese, neurofyziologická a morfologická data, infantilní a pozdní infantilní formy, které jsou charakteristické pro pediatrickou patologii, stejně jako juvenilní (Battenova choroba) a dospělé klinické formy onemocnění, stejně jako poměrně velké množství atypických forem, které kombinují 10-20% pacientů s neuronální lipofuscinóza. Infantilní (Santaavuori-Haltia nemoc) a pozdní infantile (nebo Jansky-Bilshovsky nemoc) formy se vyskytují u dětí ve věku od 6 měsíců do 4-4,5 let.

Formy mladistvých a dospělých jsou charakterizovány klinickým polymorfismem a širokým rozsahem věku nástupu onemocnění - od 4 do 10 let, s rostoucím poklesem zraku, vedoucím k slepotě, zhoršeným kognitivním funkcím. Progresivní demence se projeví po 4-7 letech. Ve věku 15 - 20 let se vyskytují záchvaty a časný nástup záchvatů obvykle koreluje s těžkým průběhem onemocnění a jeho rychlou progresí. Poruchy pohybu, které se objevují ve věku 15-18 let, jsou různorodé: extrapyramidové (rigidita, dystonie), pyramidální poruchy, ataxie, postupná regrese motorického vývoje. Po několika letech už pacienti nechodí. Myoclonie jsou méně časté. Vývoj kardiomyopatií je charakteristický pro juvenilní formy patologie. Existují určité typy mutací, které vedou k závažnějšímu průběhu onemocnění. Forma pro dospělé (Koufsova choroba) je charakterizována absencí zrakového postižení (začíná ve věku 30 let), ale u pacientů se objevují dyskineze obličeje a vyvíjejí se myoklonické záchvaty. Někdy se projevuje klinickým obrazem psychózy. Smrt nastává po 30-40 letech.

Atypické formy se vyznačují pozdějším nástupem, mohou být doprovázeny patologií sítnice, demencí a křečemi.

MRI mozku je důležitá pro diagnózu, ve které je detekována mozková a mozečková atrofie, snížení hustoty

mozkové látky v thalamu a bazálních gangliích. Obvykle dochází k výrazným změnám s dobou trvání onemocnění delší než 4 roky.